足月窒息新生儿血清鸢尾素和ADAMTS-13水平变化及其对神经功能预后的影响

周鸿

新生儿窒息是由孕母、分娩及胎儿等多种因素综合引起的胎儿出生后无法建立正常呼吸或出现呼吸抑制，常伴发低氧血症、酸中毒等并发症，导致全身多器官损伤，具有高致残率和高致死率特征，严重影响患儿生命健康[1-3]。研究表明，新生儿窒息导致患儿未发育完善的脑部缺血缺氧严重，引起炎性因子损伤，对神经功能发育造成一定损伤[4]。血清鸢尾素是在2012年发现的由112个氨基酸组成的蛋白质，可以促进能量释放，并在神经细胞发育、增殖及分化等方面发挥重要作用[5]。血清血管性血友病因子裂解酶(von will brand factor-cleaving protease，vWF-cp，又名ADAMTS-13)可水解血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)，与血管性血友病因子A2(Von Willebrand factor A2，vWF-A2)相互作用，减少因缺血缺氧损伤导致的血脑屏障破坏及抑制内皮细胞激活，可有效降低神经细胞损伤[6]。目前，血清鸢尾素、ADAMTS-13研究主要集中在动物研究和心血管疾病研究中，对新生儿疾病研究报道罕见。本研究以87例足月窒息新生儿作为研究对象，探讨血清鸢尾素、ADAMTS-13在此类患儿近期神经功能发育的预测效能，为临床早期干预提供方向。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取东莞市儿童医院在2019年8月至2021年2月收治的单胎、足月窒息新生儿87例作为窒息组，同期纳入87例健康新生儿作为对照组。两组一般基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组研究对象一般基线资料比较

1.2 诊断标准 符合《实用新生儿学》[7]、《新生儿窒息诊断的专家共识》[8]中的诊断标准。

1.3 纳入标准 (1)符合窒息的诊断标准；(2)足月新生儿；(3)本研究经东莞市儿童医院伦理委员会批准(DCH2019LS0718)，所有患儿家属均知情同意。

1.4 排除标准 (1)早产儿、过期产儿；(2)多胎、伴有先天性疾病；(3)合并感染、吸入性肺炎；(4)转院、失访等。

1.5 方法

1.5.1 指标测定方法 所有研究对象均在入院24 h内空腹采血5 mL，离心机以3 000 r/min离心10 min(离心半径12.5 cm)，得血清后保存，采用酶联免疫吸附试验测定血清鸢尾素及ADAMTS-13水平。所有操作均由东莞市儿童医院检验科严格按说明书要求进行操作。

1.5.2 随访方法 窒息组经治疗后通过电话、家访、门诊随诊等方式随访至3月龄，随访频次为每月2次，随访期间共失访6例，随访成功率达93.10%(81/87)。根据新生儿神经行为评分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)[9]对患儿神经功能进行评价，对于NBNA评分≤37分的患儿作为神经发育落后组(n=33)，对于NBNA评分38～40分患儿作为神经发育良好组(n=48)。

2 结果

2.1 两组血清鸢尾素、ADAMTS-13水平比较 窒息组血清鸢尾素、ADAMTS-13水平均低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清鸢尾素、ADAMTS-13水平变化

2.2 不同预后血清鸢尾素、ADAMTS-13水平变化 神经发育落后组血清鸢尾素、ADAMTS-13水平均低于神经发育良好组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 不同预后血清鸢尾素、ADAMTS-13水平变化

2.3 血清鸢尾素、ADAMTS-13与NBNA的关系 经Spearman分析发现，血清鸢尾素与ADAMTS-13呈正相关关系(r=0.447、P=0.000)；血清鸢尾素、ADAMTS-13与NBNA均呈正相关关系(r=0.557、0.513，P<0.05)。

2.4 血清鸢尾素、ADAMTS-13对神经功能预后的预测效能 二者联合的准确度为87.65%、灵敏度为84.85%、特异度为89.58%、曲线下面积为0.910(0.844～0.978)，见表4、图1。

表4 血清鸢尾素、ADAMTS-13对神经功能预后的预测价值

图1 血清鸢尾素、ADAMTS-13对神经功能预后的ROC曲线图

3 讨论

新生儿窒息是指新生儿产后因各种因素出现的呼吸抑制或无法自主呼吸，常伴有酸中毒、低氧血症[10]。大脑对周围环境变化处于较为敏感状态，新生儿脑部发育尚不完善，缺氧条件下更易导致不可逆性神经功能损伤，使新生儿窒息出现致残、致死的风险增高[11-12]。血清鸢尾素、ADAMTS-13在临床上多用于心血管疾病、血栓等疾病的评估中，但对于新生儿的应用范围较少，对于新生儿神经功能预后评估报道罕见。本研究以87例足月窒息新生儿作为研究对象，探讨血清鸢尾素、ADAMTS-13对该疾病患儿近期神经功能预后的影响。

研究表明，血清鸢尾素是骨骼肌Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5基因表达后经相关酶组剪切修饰后的新激素，可促进机体能量释放，减少肥胖及代谢性疾病的发生，同时其可通过旁分泌、内分泌等途径，发挥调控神经细胞增殖、分化，并有神经营养作用[13-14]。血清ADAMTS-13可裂解vWF，能够抑制缺氧期间脑组织炎性细胞释放，减少炎性损害，对神经功能起到保护作用[15]。本研究发现，足月窒息新生儿入院24 h内的血清鸢尾素、ADAMTS-13均低于健康新生儿，提示新生儿窒息可能导致血清鸢尾素、ADAMTS-13水平降低，可能是新生儿窒息期间机体应激反应，调动血清鸢尾素、ADAMTS-13到脑部对缺氧脑组织进行修复，同时降低白介素、肿瘤坏死因子α等炎性因子对脑组织浸润，并激活Akt、Erk1/2信号[16]通路，保护血脑屏障完整性，进而保护受损脑组织。

本研究通过每月电话、家访、门诊随诊等方式对87例足月窒息新生儿进行随访至3月龄，发现神经发育落后的患儿有33例，占40.74%(33/81)，与李莺等[17]的43.75%(28/64)研究结果类似，提示足月窒息新生儿神经功能预后较差，临床需结合相关指南标准，采用NBNA评分等量表，及时关注此类患儿神经系统变化，并采取药物联合康复治疗手段[18]，提高治疗效果。本研究发现，神经发育落后组的血清鸢尾素、ADAMTS-13水平低于神经发育良好组，且血清鸢尾素、ADAMTS-13与NBNA评分呈正相关关系。NBNA评分是临床常用于判断新生儿神经行为发育，具有较高的敏感度和特异度，血清鸢尾素、ADAMTS-13与NBNA评分呈正相关，提示其可能与该疾病患儿神经功能发育存在一定的联系。本研究进一步分析发现，血清鸢尾素、ADAMTS-13及二者联合均有较好的神经功能预测效能，且二者联合预测的AUC最大，临床医师可借助血清鸢尾素、ADAMTS-13判断足月窒息新生儿经复苏后神经功能近期预后情况，及时采取早期干预措施，提升该疾病患儿预后效果。

综上所述，足月窒息新生儿血清ADAMTS-13、鸢尾素水平降低，与神经功能预后密切相关，二者联合可提高近期神经功能发育评估效果。