国际空间站空间生命科学研究热点及其演变分析

韩 培,张 伟,张丽艳,杨 帆,韩 淋,范唯唯,王海名*

(1.中国科学院空间应用工程与技术中心,北京 100094; 2.中国科学院科技战略咨询研究院,北京 100190)

1 引言

空间生命科学是空间科学和生命科学的交叉学科,主要研究地球之外生命存在的可能和生命起源演化等基本科学问题,以及地球生物包括人类进入空间后在空间特殊条件下的响应、生存、变化和适应等活动规律,还关注空间生物技术和转化应用问题、支撑载人空间探索活动的应用问题以及支撑空间生命科学研究的特殊方法和相关技术等。

国际空间站(International Space Station,ISS)自1998年发射首个组件以来,一直是最重要的空间生命科学研究平台,代表着空间生物学和航天医学研究的发展方向。2020年,ISS 实现连续载人20 周年,这是人类近地轨道实验室的重要里程碑。可以预期在未来相当长的一段时期,ISS 仍将在空间生命科学研究领域占据极其重要的地位。

本文聚焦在ISS 开展的空间生命科学研究,利用文献计量和文本挖掘方法,分析ISS 空间生命科学领域项目开展情况,描绘ISS 空间生命科学研究的发展态势,并从ISS 空间生命科学领域近期重点/亮点成果表征ISS 生命科学的重点研究方向。

2 研究方法及数据来源

本文分析的ISS 空间生命科学实验数据(包括实验名、所述领域、资助机构、研究机构、远征任务信息等)采集自NASA 为ISS 计划建设的专题网站,数据采集时间为2020年12月23日。ISS空间生命科学论文产出采集自上述专题网站的Publication 字段,本文仅对被科睿唯安公司Web of Science 数据库(WOS)收录的研究论文和会议论文进行分析。分析工具为Derwent Data Analyzer 和CiteSpace。

由于俄罗斯产出的大部分论文未被WOS 数据库收录,因此未对其成果开展分析,俄罗斯在空间生命科学领域的整体表现可能被低估。

基于ISS 研究和发展大会遴选出的最受瞩目研究成果和最佳创新研究工作,并结合对ISS 空间生命科学领域高被引论文的分析,确定空间生命科学领域近期重点/亮点成果。

3 ISS 空间生命科学研究态势

3.1 项目开展情况

按照NASA 的分类体系,在ISS 上进行的空间生命科学研究可分为两大方向:人体研究以及生物学与生物技术研究。与空间生命科学相关的研究项目占ISS 总实验项数(2265 项)的38.3%,足见其重要性。

2001—2020年,ISS 第0～63 批考察组的空间生命科学任务共进行了868 项实验(2906 次),其中589 项(1385 次)为生物学与生物技术研究,279 项(1521 次)为人体研究项目。

在生物学与生物技术领域,NASA 开展项目数量占总项目数的比例超过一半。细胞生物学、植物生物学、大分子晶体生长、微生物学是NASA开展实验项目数量最多的领域。俄罗斯国家航天集团公司(ROSCOSMOS)开展数量位居第二,研究聚焦在细胞生物学和大分子晶体生长领域(表1)。

表1 ISS 第0～63 批远征任务生物学与生物技术领域研究项目Table 1 Number of experiments by category & agency in the field of biology and biotechnology

在人体研究领域,NASA 项目数量同样领先于其他机构。综合生理学和营养学、骨骼和肌肉生理学、心血管和呼吸系统是NASA 参与最多的人体研究项目。ROSCOSMOS 的研究重点也是综合生理学和营养学、心血管和呼吸系统方向,同时关注辐射对人类的影响。ESA 的研究重点则聚焦在神经和前庭系统等方向(表2)。

表2 ISS 第0～63 批远征任务人体研究领域研究项目统计Table 2 Number of experiments by category & agency in the field of human research

3.2 论文产出态势

2001—2020年,ISS 累计产出的空间生命科学领域论文(仅统计SCI 数据库收录的论文)总计1205 篇,论文产出整体呈现平稳增长态势。从领域分布(按WOS 给出的领域进行统计,每篇论文可能涉及多个领域)情况看,ISS 产出的空间生命科学领域论文主要涉及多学科科学、航空航天工程、天文学和天体物理学、生物化学和分子生物学、生物学等领域(图1)。

图1 2001—2020年空间生命科学领域论文数量按领域分布情况Fig.1 Publication output of the ISS by subcategory in the field of space life science during 2001—2020

共有46 个国家和地区参与了ISS 空间生命科学研究。2001—2020年,空间生命科学领域主要国家的论文数量、被引频次统计数据(表3)表明:美国保持领先地位,发文量占论文总量的55.2%。美国产出论文的被引频次也遥遥领先,其影响力规模远高于其他国家。日本、德国、俄罗斯、意大利的产出规模处于第二梯队,法国、加拿大、比利时、荷兰、英国发文量处于第三梯队。上述国家也是被引频次最多的国家。

表3 2001—2020年空间生命科学领域主要国家相关数据Table 3 Academic publication and influence of major countries during 2001—2020

中国虽然不是ISS 计划参与国,但中国参与的研究论文在影响力水平方面表现突出,总被引频次位列第11 位,篇均被引频次指标表现(55.35次/篇)显著优于产出TOP 10 国家。

表4 显示了2001—2020年空间生命科学领域高被引论文排名TOP 10 国家及其高被引论文数量占世界总量的份额和占本国总量的份额。为了避免统计结果的偶然性,本文中高被引论文指2001—2020年发表的论文中被引频次位于年排名前10%的论文,共计122 篇。入选高被引论文排名TOP 10 的国家与论文排名TOP 10 国家基本一致,总体看研究规模越大的国家高被引论文数量越多。美国在高被引论文方面表现更为突出,高被引论文占世界总量的份额达到82.8%。日、德两国高被引论文数量占据排行榜的第二、第三名,占世界份额均超过10%。

表4 2001—2020年空间生命科学领域高被引论文排名TOP 10 国家高被引论文数据Table 4 Top 10 countries which contributed most highly cited papers in space life science during 2001—2020

中国贡献4 篇高被引论文,位居并列第8位[1-4]。虽然绝对数量不高,但占中国论文数量的在Top10 国家中位居最前列,反映出学术界对中国研究成果的认可。

空间生命科学领域保持着活跃的国际合作。其中,美国开展了最多的合作研究,在国际合作网络中位于中心位置,其主要合作伙伴是德国、日本和俄罗斯。俄罗斯、日本、德国等也开展了大量合作研究(图2)。

图2 基于论文共现的2001—2020年ISS 空间生命科学论文主要产出国家国际合作关系图Fig. 2 International cooperation between major countries in space life science during 2001—2020

4 ISS 研究热点分析

4.1 基于突变术语的研究热点分析

对于研究前沿的识别,许多研究人员针对不同研究领域均采用了突变术语探测这一方法。由陈超美等[5]开发的CiteSpace 集成了Kleinberg 提出的突变探测算法,已获得广泛应用。本文使用CiteSpace 的突变术语探测功能开展分析,对空间生命科学研究SCI 期刊论文进行分析,得到突发高被引的Top 40 个突变术语,它们代表了2000—2020年空间生命科学领域出现的新兴前沿研究方向(图3)。

图3 空间生命科学SCI 期刊论文突变术语TOP40(按照出现时间先后排序)Fig.3 Top 40 burst terms in space life sciences (in order of appearance)

根据Kleinberg 突变探测算法,某一突变术语的突变强度越高,则表明其代表的研究前沿正在兴起趋势的可信度越高。在2000—2005、2006—2010、2011—2015、2016—2020年4 个时间段,选取突变强度较高的4 个典型突变术语,即空间生命科学新兴前沿研究方向进行分析解读。检索了围绕这4 个突变术语开展研究的论文,并根据相关论文的主题相关性和被引频次选择2 篇代表性论文进行研读,对该突变方向进行综合研判。

1)结晶(Crystallization)。在2001—2005年间,研究突变强度为30.33。代表性研究有:Caffrey 等[6]概述了在膜蛋白结晶领域流行的科学观点和实验方法,重点介绍了利用脂质和洗涤剂的自发组装特性作为囊泡(囊泡融合法)、盘状胶束(bicelle 法)以及液晶/中间相法。研究还介绍了利用bicelle 法囊泡融合法制取2 种膜蛋白晶体的实验细节,并评论了其在未来的普遍适用性,以及通过对比微重力条件下的结晶过程对3 种新方法的原理进行了解释。Berisio 等[7]研究了胶原蛋白样多肽[(Pro-Pro-Gly)10]3的全长结构,该结构从微重力环境下生长的晶体中获得,利用同步辐射技术,其分辨率可达1.3 埃,R 因子为0.18,是迄今为止报道的对胶原蛋白三螺旋最高分辨率的表征结果,并提供了与胶原蛋白三螺旋结构和组装相关的一系列线索。

2)抗阻运动( Resistance Exercise)。在2006—2010年间,研究突变强度为27.33。代表性研究有:Trappe 等[8]记录航天员在ISS 上进行的运动计划,并检查其对保持小腿肌肉特征的有效性。研究评估了空间飞行前后航天员小腿肌肉体积、静态和动态小腿肌肉性能以及肌肉纤维类型(腓肠肌和比目鱼肌)。实验数据显示,在经历6 个月的空间飞行后,航天员小腿肌肉质量和性能下降,同时腓肠肌和比目鱼肌的纤维类型由慢到快过渡。Trappe 等[9]研究了在60 d 模拟失重(头向下倾斜6°卧床休息)期间,对下肢骨骼肌体积和力量损失的具体运动和营养对策。研究发现,增强营养不能有效地抵消下肢肌肉体积或力量的损失,反而在实际上促进了大腿肌肉体积的损失。有氧和抗阻运动方案能有效防止大腿肌肉体积的损失,以及大腿和小腿肌肉力量的损失。

3)拟南芥(ArabidopsisThaliana)。在2011—2015年间,研究突变强度为16.44。代表性研究有:Correll 等[10]分析了ISS 生长的拟南芥幼苗转录组。对经历空间飞行的样本与地面对照组的比较结果显示,约有280 个基因受到至少2 倍的不同调节,其中有数个基因参与调节细胞极性(即钙、脂质代谢)、细胞壁发育、氧气状态和细胞防御或压力。但空间站模拟1 G 环境下生长样本的转录组与微重力环境样本相比仅有约130 个基因被确定为受到了不同的调节。Paul 等[11]发现,拟南芥的转录组证明了拟南芥对航天飞行反应的器官特异性变化,与地面对照组相比,有480 个基因在经历空间飞行的植物中的表达出现明显变化,表明空间飞行在整个植物中启动了细胞重塑,但响应的具体策略在植物的特定器官中是不同的。在没有重力的情况下,植物依靠其他环境线索来启动对成功生长和发育至关重要的形态学反应,而这种参与的基础在于基因的不同表达,以器官特定的方式最大限度地利用这些信号。

4)氧化应激(Oxidative Stress)。在2016—2020年间,研究突变强度为29.78。代表性研究有:Tian 等[12]总结了空间环境中的主要因素,即辐射和微重力在生物体氧化应激产生中的关键作用,以及氧化应激对骨形成的抑制作用。此外还讨论了氧化应激诱导的骨骼退化的可能机制,并列举若干通过氧化应激拮抗作用治疗骨流失的对策。Mao 等[13]在模拟空间辐射环境下评估大脑皮层和海马体的氧化损伤。相关研究结果首次证明长期暴露于模拟微重力和LDR 辐射与氧化应激生物标志物的增加有关,这可能会增加脑损伤的可能性和减少抗氧化剂防御能力。含NOX2 的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH 氧化酶)可能有助于缓解空间环境引起的氧化应激。

值得指出的是,突变术语突变强度也与在轨研究条件密切相关,新的实验装置投入运行也会伴随大量的实验设计和产出。从某种意义上讲,突变强度反映了空间生命科学实验平台的水平和能力。

4.2 空间生命科学重要研究成果

4.2.1 基于高被引论文的研究成果

2016—2020年间,ISS 空间生命科学领域被引频次最高的研究成果是NASA 双胞胎实验系列结果,论文汇总了10 个研究团队的工作,揭示出关于人体如何适应并从极端的空间环境中恢复的信息[14]。重要发现如下:①通过对比双胞胎体内白细胞内端粒的衰减速率,研究人员发现在空间环境中,Scott Kelly 体内的端粒有所增长,但在返回地球6 个月后其平均端粒长度恢复正常。相比之下,其兄弟的端粒在整个实验期间保持稳定;②Scott Kelly 的免疫系统在空间中做出了适当的响应。例如,在空间中施用的流感疫苗就像在地球上一样有效;③基因表达具有可变性,它反映了身体对环境的响应,将有助于了解基因表达如何与航天相关的健康风险产生关联。研究人员观察到在太空中Scott Kelly 基因表达的变化,大部分变化在返回地面6 个月后恢复正常,但外周血淋巴细胞与损伤修复相关基因的甲基化水平仍然没有恢复正常水平。此外,相关结果确定了未来用于监测航天员健康状况并可能用于开发个性化对策的关键基因。

被引频次排名第二的研究论文介绍了首次在ISS 实现的从微生物样品制备到基因测序的完整微生物鉴定流程[15]。MinION 是英国Oxford Nanopore 公司推出的仅有U 盘大小的小型基因测序仪,对振动不敏感,运行时也无需大量电力,价格约为1000 美元,一天能生成约1 GB 数据。2015年9月,在经过一百多次抛物线飞行实验后,确认可以在空间中直接进行基因测序。2016年7月18日,SpaceX 公司的Dragon 飞船发射升空,将MinION 送抵ISS。研究人员将事先准备好的老鼠、病毒和细菌的DNA 样本运至ISS,由具有分子生物学背景的Kate Rubins 在空间利用MinION 对DNA 样本进行检测,而地面团队同步对相同样本进行测序。比较后发现,空间和地面的2 种测序结果完美匹配,这标志着人类已经迎来在空间对活体生物进行基因测序的新时代。新技术通过对微生物鉴定、疾病诊断、实时的基因组数据采集等方面的改进,能够极大提升ISS 上的生命科学研究水平,适用于空间飞行的DNA 测序技术还可以集成到宇宙生物学探索任务中。

其他高被引研究成果还涉及长期空间飞行对大脑结构与功能的影响,长期卧床休息对人体的影响,重力和微重力对颅内压的影响,微重力对骨骼、肌肉的影响,空间飞行对免疫系统的影响、人类对空间环境的病理生理学适应性等研究。

4.2.2 ISS 研究和发展大会遴选出的重要研究成果

美国宇航学会、NASA 和空间科学促进中心联合召开年度ISS 研究和发展大会。该大会自2015年以来遴选出最受瞩目的研究成果和最佳创新研究工作中涉及空间生命科学研究的成果主要包括以下几项:

1)转基因拟南芥基因表达系统(Transgenic Arabidopsis Gene Expression System,TAGES)。通过增加特殊基因将植物转变为可测量周围环境质量的植物传感器。研究人员观察特定基因上做了荧光标记的拟南芥的根在ISS 上的发育情况,结果发现,在定向光源下,根系并不顺着逆向光源的方向生长,而是呈一定角度,证明这种根系生长的偏斜模式与重力无关。此外,还发现太空飞行使得植物的早期发育变慢[16]。

2)纳米机架-细胞箱-微重力对人体甲状腺癌细胞的影响(NanoRacks-CellBox-Thyroid Cancer)[17]。在ISS 提供的微重力环境下培育癌细胞,可以排除重力的影响,获得球状集合体或单独的层状结构细胞,模仿真实肿瘤组织中的结构。这些独特的结构将用于寻找新的生物标记,开发治疗甲状腺癌的新药。

3)利用影像引导自动机器人(IGAR)诊断和治疗乳腺癌[18]。IGAR 基于航天飞机和ISS 加拿大机械臂的计算机化起重和维护技术建造,有望开展极其精准的微创乳腺癌治疗,未来还可能用于诊断和治疗其他癌症。加拿大卫生部已经批准IGAR 自2014年12月起开始二期临床试验。

4)Merck 实验室的研究人员将其在蛋白质晶体生长方面的研究进行商业化和非政府化利用,帮助促进科学知识发展,引发新的疾病治疗方案设计。这项研究有潜力提高单克隆抗体这类新型药物的有效性、安全性和转运[19]。

5)NASA 开展的一碳(One Carbon)实验。首次发现了空间飞行导致视觉变化的遗传倾向[20]。约有20%的ISS 航天员会在飞行结束后发生视觉变化,因此该研究对于发现这种变化的原因并为未来深空任务找到更有针对性的措施非常重要。One Carbon 实验通过评估参与一碳代谢的酶的多态性作用,研究太空飞行后视觉障碍和颅内压增高的风险。通过研究49 名航天员血液样本中一碳途径酶的5 种多态性,发现2 种多态性与空间飞行导致的视觉变化之间存在关联。统计模型显示,维生素B-12 缺乏和遗传学因素是观察到的多种眼部问题的重要预测指标。该团队将进一步探索补充维生素B 的潜在效果,并评估有类似视觉问题的病人的一碳途径基因多态性[21]。

6)JAXA 蛋白质晶体生长(JAXA PCG)实验。通过对在ISS 上生长的高品质蛋白质晶体开展结构分析,成功阐明了牙周病原体转换能量源的方式[21]。ISS 微重力环境为生长高品质蛋白质晶体提供了绝佳条件,对这些晶体结构的分析可用于设计新药和新型工业催化剂。该项研究成果有助于开发针对牙周病原体的抗菌剂。

7)iXpressGenes 公司开展用于中子晶体学的蛋白质晶体PC4NC 实验,生长焦磷酸酶晶体,并研究晶体的中子衍射[22]。ISS 的微重力环境为获得酶的大晶体提供了可能,通过研究晶体结构有助于确定蛋白质的功能及其参与疾病的过程。

8)2 项在ISS 上开展的实验项目研究了长期空间飞行对心脏功能和大脑供血血管的影响[23]。①从ISS 返回时的心脑血管疾病防治项目首次直接衡量了日常活动减少与约一半航天员在返回地面时发生的血压控制障碍之间的关联,并观测到由于血压变化造成脑血管活动降低,这也有可能导致航天员回到正常重力环境下发生晕眩。②长期空间飞行导致的心血管健康问题(Vascular)项目。研究日常活动减少对心血管健康的影响,对航天员的动脉和血液中的生物标志物进行了详细研究。结果显示,6 个月的空间飞行后,颈总动脉硬度增加的程度与正常老化10～20年接近。另一项重要发现是血液标志物显示发生了胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗与2 型糖尿病和心脏病相关。研究显示即使是身体非常健康的航天员在长期空间飞行后也会发生心血管健康问题,包括晕眩风险、动脉硬度增加和胰岛素抵抗等,这些研究对于开发更好的措施,保障航天员健康以及利用这些知识帮助地面上的人类非常重要。

9)生物测序仪项目。旨在测试利用微型测序仪在空间中开展传染病诊断、识别微生物并更好了解航天员发生的遗传变化[24]。2016年NASA 航天员Kate Rubins 利用MinION 微型测序仪在ISS 上成功完成首次微重力条件下的DNA测序。

10)空间中小鼠的转录组分析和生殖细胞发育分析实验。研究了在ISS 上的多重人造重力研究系统中生活了一个月的雄性小鼠的基因表达模式变化情况[25]。实验发现,暴露于微重力下的小鼠对水的消耗更多,肌肉损失更多,骨密度下降程度更大,而处于模拟地球重力下的小鼠则没有发生这些变化。减重力是航天员某些健康问题的起因,这些结果也是首个证明增加重力可预防骨密度和肌肉质量减少的证据。

11)空间飞行对心血管干细胞功能的影响实验。阐明了在微重力环境中,干细胞在心脏生物学和组织再生以及老化过程加速中的作用,旨在为心衰患者开发更好的干细胞疗法[26]。

12)响应微重力诱发头向侧体液再分布的脑血管自主调节和静脉流出实验。结果显示,开展长期空间飞行后的航天员大脑中央沟频繁收缩,大脑向上移动,头部上表面的脑脊液空间变小[27]。为确定这些变化的持续时间和临床意义,还需要进一步开展研究。

13)啮齿类动物研究-5-NELL-1 系统治疗骨质疏松症实验。利用小鼠测试新药NELL-1,以修复骨骼并预防骨丢失[28]。该项研究可造福航天员和罹患骨质疏松症或其他骨丢失疾病的病人,极具转化应用潜力。

14)用于空间飞行疲劳评估的个性化实时神经认知评估工具包实验。包括10 个简短、程序化测试,用于评估与空间飞行相关的身体变化(如微重力引起的睡眠障碍)如何影响认知能力,并可及时反馈当前和过去的测试结果[29]。实验验证了疲劳测试的灵敏性及其空间应用的有效性。未来空间任务可以利用该软件更有效地评估航天员的绩效,某些需要评估疲劳等压力因素是否影响了人的思考和行动能力的地面应用也可获益。

15)休斯顿卫理公会研究所、诺华公司与NanoMedical Systems 公司合作,开发出一种可植入设备,可长时段安全地管理药物,用于治疗肌肉萎缩症,避免了频繁注射,并可改善生活质量[30]。在ISS 美国国家实验室开展的一项啮齿动物实验证明了这种可植入纳米通道药物输运系统在缓解由微重力引起的肌肉萎缩的有效性。

16)在拟南芥模型植物中发现,草食动物(毛虫)啃食和机械损伤(切叶)的压力触发了拟南芥植株中谷氨酸的释放,用作伤口信号。该信号提醒附近有叶片受损,并启动植物的防御机制。这一成果更好地解释了植物对压力的响应,不仅可以帮助科学家确定哪些植物最适合应对长期空间飞行带来的压力,还可以帮助改善地球上的植物生长[31]。

17)LambdaVision 公司利用ISS 美国国家实验室的微重力条件来改善其基于蛋白质的视网膜植入物的制造工艺,该技术能恢复视网膜变性患者的视力,从而影响地球上数百万人[32]。LambdaVision 的视网膜植入物由多层光激活蛋白组成,但重力会干扰层的均匀性。通过在空间中开发相关制造工艺,LambdaVision 希望通过提高多层系统的整体均匀性和稳定性来提高效率,并实现更高质量的视网膜植入物。

18)JAXA 希望号实验舱(Kibo)多重人造重力研究系统(Multiple Artificial-gravity Research System,MARS)。利用离心机为ISS 上的啮齿动物研究提供人工重力环境[33]。MARS 使重力对比更加精确,近期还首次在轨演示了小鼠在低重力条件下的生活。在NASA-JAXA 的合作中,MARS 被用于啮齿动物研究,以揭示视觉障碍的背后机制。

4.2.3 NASA 遴选出的ISS 重要研究突破

为纪念ISS 载人运行20 周年,NASA 于2020年10月27日发布20年来ISS 取得的20 项科学和技术突破,其中与空间生命科学研究相关的突破包括以下9 项:

1)基础疾病研究造福地面人群。在空间中研究细胞、类器官和蛋白质簇可以排除重力的影响,帮助研究人员更好地了解其性质、行为和对疗法的反应。ISS 的微重力条件为阿尔茨海默症、帕金森症、癌症、哮喘、心脏病等基础疾病研究提供了新的视角。例如,在阿尔茨海默症方面,针对可引起神经退行性疾病的蛋白质簇开展了研究;在癌症方面,在ISS 上培养了可为肿瘤供血的内皮细胞,并发现空间培养的细胞优于地面培养的细胞,可用于测试新的癌症治疗方法[34]。

2)新型净水系统实现空间和地面应用。在ISS 上有效地回收废水可减少对补给任务的需求,也是未来深空探索活动所必需的技术。ISS的生命保障系统可为在轨航天员提供干净的空气和水,水回收系统可净化并过滤空间站上的水,航天员空间用水的93%均可被回收。该项技术已获得地面应用许可,如2006年首次在伊拉克安装了采用该技术的水过滤系统。其他相关研究还测试了各类创新净水系统[35]。

3)利用蛋白质晶体开展药物研发。研究发现,在空间中生长晶体可减慢生长速度,提高晶体质量,这种高质量的结晶有助于识别蛋白质的结构,从而开发新的药物和有效疗法。在ISS 上开展的蛋白质晶体生长实验为癌症、牙龈疾病等多种疾病研究提供了新见解。亮点成果之一是针对一种无法治愈的遗传性疾病——杜兴氏肌营养不良症相关蛋白质的研究,基于这项研究开发的疗法正在进行临床试验。另一项研究旨在生长出结晶更为均匀的治疗性抗体Keytruda ®,从而以注射替代静脉滴注,改进给药方式[36]。

4)发现防治肌肉萎缩和骨丢失的方法。在微重力环境下,如果缺少适当锻炼将导致肌肉萎缩和骨丢失。ISS 为更好地理解并应对微重力下的这些变化提供了机会。研究人员已经开发出适用于空间生活的日常锻炼和饮食习惯,可显著减少航天员在ISS 驻留期间发生肌肉萎缩和骨丢失的情况,并为保障深空探测任务中航天员的体力和营养提供了信息。其中,成骨细胞基因组学和代谢的重力调节实验研究了骨形成和骨丢失的机制,啮齿动物研究-19 实验分析了影响肌肉和骨骼分解的肌生长抑制素和激活素,研究人员还测试了用于递送药物对抗肌肉萎缩的微型芯片[37]。

5)了解人体在微重力下的变化。ISS 上开展的长期载人驻留研究应对人体响应空间环境所带来的挑战,从而为载人火星探索做好准备。例如,部分航天员的视力发生了变化,检测发现包括视盘水肿和眼球后部变平等,被称为空间飞行相关神经-眼部综合征,ISS 成为发现并深入研究该病症的平台。NASA 的双胞胎研究系列实验比较了航天员Scott 在空间飞行前、中、后身体各系统与其作为地面对照组的双胞胎兄弟Mark 的区别,以了解长期空间飞行对人体的各种影响。研究结果表明,Scott 的基因表达发生了变化,其身体在空间中对疫苗做出了适当的反应[38]。

6)在轨测试组织芯片。微重力引起的许多人体变化类似于地面上与衰老有关的疾病(如骨骼和肌肉损失)的影响。这些变化在空间中比在地面上发展得更快,这意味着科学家有望利用在轨的组织芯片来模拟可能在地面上数月或数年间发生的变化。仅有U 盘大小的组织芯片上以三维矩阵分布的人体细胞代表着一个器官的各种功能,标志着在测试这些细胞如何响应压力、药物和基因变化的能力方面迈出重要一步。美国国立卫生研究院国家转化科学发展中心(NCATS)和ISS美国国家实验室联合启动的在轨组织芯片(Tissue Chips in Space)计划旨在利用微重力环境和组织芯片更好地理解并造福人体健康和疾病治疗,并已经将模拟肺、肾脏、大脑和肠的芯片送至ISS。相关研究将深化对在地面和空间中导致器官致病原因的理解,并有助于开发疗法[39]。

7)在微重力下生产食物。随着人类探索的脚步迈向深空,食物生产能力成为应对长期任务若干挑战的一种解决方案。为了实现在微重力下收获粮食作物,必须测试新的浇水、照明和培育方法,ISS 已成为支持此类测试、验证最佳生长条件的平台。2015年8月,航天员对首批太空种植的蔬菜进行了采样。目前,利用蔬菜生产设施Veggie 已经种植出8 种可食用绿叶蔬菜,并持续优化种植技术[40]。

8)识别空间未知微生物。实时识别空间微生物而无需将其带回地球进行识别,对于微生物学和空间探索领域而言是革命性的变革。空间中的基因-3 团队于2017年首次在ISS 完成样品收集、DNA 分离、制备和未知DNA 测序,验证了实时识别空间微生物的能力。未来可在火星探索任务中保护航天员健康,用于实时诊断和治疗航天员疾病,识别地球以外基于DNA 的生命形态[41]。

9)推进流体物理学研究。ISS 上的流体研究从最初的对微重力环境下流体行为的基本分析演变到测试先进医疗设备和传热系统。例如啮齿动物研究-6 对微纳米流体设备进行测试,通过将其植入皮下,将药物连续输送到患者体内,减少对频繁注射或药片的需求。研究微重力流体物理学可以改善地面医疗技术、传热系统以及空间生保系统[42]。

5 未来发展趋势

NASA 提出未来将在空间站上开展针对性研究,重点了解人类如何适应空间环境以及生物系统对空间飞行的响应,开发深空任务所需技术;俄罗斯提出优先发展基于有人参与和自动空间任务方面的基础和应用研究,同时面向月球和火星有人参与任务的医学支持,开展一定的理论和实验基础研究;日本为其生命科学研究制定的主要目标是实现对生物适应空间环境过程的综合理解以及开发科学技术,拓展人类在空间的活动。

5.1 以ISS 为平台探索长期深空居住能力

在未来,ISS 将与空间生命科学学界密切合作,以支持未来的长期载人空间探索工作[43]。

ISS 将在开发和测试深空载人探索任务所需的先进环境控制和生命支持系统能力方面发挥关键作用。目前NASA 正牵头对ISS 的水循环系统和空气循环系统应用于长期深空探索的可靠性、可维护性进行相应改进。在人类健康和绩效方面,长期载人探索任务,包括长达1100 天的火星任务,对人类的安全、健康和绩效提出了新的和更多的要求。未来,在ISS 上开展的空间生命科学研究将聚焦收集研究数据,为提出保障人类健康和绩效的技术方案和操作对策提供证据基础。例如,NASA 将在ISS 上安装和测试小型探索运动验证系统,以确定该相关设备通过阻力运动保护肌肉质量、力量和耐力以及通过有氧运动保护有氧能力的功效。

5.2 聚焦航天员健康问题

NASA、ESA 以及其他航天机构都提出了未来十年空间探索计划,重点聚焦近地轨道、月球轨道附近的门户(Gateway)和月表以及火星探索,上述3 个目的地在未来具有开展空间生命科学研究的巨大潜力。NASA 总结人类前往月球和火星的5大主要风险,包括:①变重力环境可能导致迷失方向或平衡失调、液体转移和视觉障碍以及心血管衰弱等;②隔离/封闭环境可能导致行为、协调、或睡眠障碍;③封闭环境可能导致航天员绩效、心理、昼夜节律出现问题,需要合适的生命支持系统、营养和微生物组监测和控制系统等;④较大的通信延迟需要自主医疗护理和有效的应急程序;⑤空间辐射和突发空间天气事件增加了长期的癌症风险,并可能对各种组织、生殖、心血管和中枢神经系统产生巨大的负面影响[44]。

在未来的深空探索时代,NASA、ESA 等航天机构空间生命科学研究的主要目标将出现一些调整。未来的空间生物学研究旨在更好地了解不同的重力水平,包括微重力和其他空间飞行条件如何影响包括人类在内的活体生物系统,从分子到细胞、组织、器官到整个生物体。空间平台和任务将使生物学家能够在空间中收集科学成果并作出对地球上的生命有巨大影响的发现。分子和细胞修复机制、肌肉和骨骼健康、新陈代谢、伤口愈合、细菌/病毒和癌症的毒性、生命支持系统中的植物生长和发展以及相关生物医学技术,这些课题对于空间飞行、生活在月球或火星上的人类以及地球上的大众来说同样重要。此外,由于特定的环境条件和任务需求的改变,生物再生生命支持系统的相关研究将得到更多关注,这些系统是未来长期载人探索任务所必须的,以补充或最终取代此前广泛使用的物理系统。在空间辐射防护方面,NASA 在2015年修订的战略性空间技术投资计划中就已经将空间辐射防护和缓解相关技术列为载人航天工程中的核心技术[45]。面对载人深空探索任务特别是载人登月甚至登火任务中空间辐射环境的独特性与复杂性,NASA、ESA 等机构均已开始了积极部署。NASA 等已将空间辐射确定为门户计划的高优先级研究方向,首批2 个科学载荷分别为NASA 和ESA 提供的空间天气和空间辐射测量。ESA 开展生物实验小卫星行星际演示器实验,研究利用抗辐射生物阻隔辐射,以帮助前往火星及以远的航天员应对行星际空间和行星表面的严峻考验[46]。另外,与航天飞机或ISS 等相对较短的任务周期相比,长期载人探索任务带来的长期隔离和封闭带来的生理和心理问题需要得到更深入的解决。空间生命科学将从这些新的研究机会中受益。同时,空间生命科学活动迫切需要通过研究和开发来支持长期任务,特别是在生物再生生命支持系统领域,以及维持航天员的健康和绩效。

5.3 创新技术促进空间生命科学研究

实现未来空间生命科学研究目标需要创新方法及额外技术和能力。执行长期载人探索任务要求在维持航天员健康和绩效方面取得重大进展。

1)新兴数字技术。虚拟/增强现实将越来越多地应用于航天员医疗培训,也可用于航天员开展复杂的生物实验或医疗程序。医疗决策支持系统中的人工智能对于在探索任务中或在月球/火星基地需要立即援助的航天员来说至关重要。开发支持航天员、缓解单调环境和互信的人机界面是多个航天机构推荐的优先项目,如NASA 技术路线图[47]或欧洲THESEUS 战略规划均涉及该研究[48]。

2)3D 细胞培养/3D 生物打印/类器官芯片。空间生命科学研究在高度依赖航天员的同时,也将航天员作为人体测试对象。使用模式动物的替代方法非常复杂,受到伦理道德约束以及技术和实践限制。许多研究如免疫系统失调、破骨细胞和成骨细胞功能的改变在ISS 上更容易实施,但缺点是研究成果对整个生物体和所涉及的器官特异性生理过程的影响的有效性和研究结果的可转移性有限。3D 细胞培养系统提供的细胞聚集体在结构和功能上更接近器官和组织,同时采用该技术还能带来体外培养系统的许多优点。尽管3D 生物打印技术在构建功能齐全的组织或更大的器官上还有很长的路要走,但基于该技术的组织特异性构建体,有望显著提高科学界对组织生成、再生和生物物理机制以及变重力和辐射等环境因素影响的认识。各航天机构已经开始密集部署,以充分利用3D 生物打印技术在空间生命科学研究中的潜力。

6 结束语

国际太空探索协调小组(ISECG)第三版《全球探索路线图》[49]重申,以开展火星探索为共同驱动力和目标,拓展人类在太阳系的活动范围,月球已经成为人类飞出地球开展空间探测的首选目标。载人登月和驻留以及载人火星探索将面临更多困难和挑战,亟待空间生命科学研究提供更多理论支撑和技术支持。ISS 未来仍将不断产出空间生命科学的重要发现和突破,助力人类在新的历史时期实现近地轨道以远的长期稳定存在。

本文综合利用文献计量和文本挖掘等方法分析了ISS 空间生命科学研究开展情况,梳理了近期ISS 空间生命科学研究的重点及亮点成果,同时还总结了ISS 生命科学研究的未来发展趋势,希望能为中国充分利用空间资源,开展空间站空间生命科学研究服务提供参考和借鉴。