司美格鲁肽对2型糖尿病合并冠心病患者心肌缺血总负荷及血清炎症因子的影响

王文琦，张 涛

(1.锦州医科大学 研究生学院，辽宁 锦州 121000；2.锦州医科大学附属第一医院 全科医学科，辽宁 锦州 121000)

我国糖尿病患病率为11.2%[1]，是世界上糖尿病患病人数最多的国家，且90%以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)，而我国T2DM患者血糖、血压、血脂综合达标率仅为5.6%[2]。T2DM的主要危害为慢性并发症，其中心血管疾病是糖尿病的主要死亡原因，而T2DM合并冠心病可进一步增加患者的死亡风险[3-4]。《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2]指出伴心血管疾病和高危心血管疾病风险的T2DM 患者使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)可以减少心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中复合事件及非致死性卒中的风险，推荐GLP-1RA用于T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)或心血管高危风险患者。但GLP-1RA周制剂司美格鲁肽能否改善心肌供血、减少心肌缺血的发生仍有待进一步研究。心肌缺血总负荷是指24 h内患者有症状或无症状心肌缺血的心电图 ST段水平或下斜压低幅度、总阵次和总时间的乘积，可直观反映心肌缺血的程度。有研究发现，心肌缺血总负荷对冠心病患者的死亡风险有一定的预测价值[5]。慢性炎症过程在T2DM和冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发生与发展过程中均具有重要意义[6]，也是导致ASCVD发生及发展的原因之一。本研究通过探究司美格鲁肽对T2DM合并冠心病患者心肌缺血总负荷及血清炎症因子的影响，旨在验证司美格鲁肽对心血管的保护作用。

1 资料与方法

1.1病例选择 纳入2021年6月至2022年6月于锦州医科大学附属第一医院全科医学科诊治的T2DM合并冠心病患者96例，男性51例，女性45例，年龄49～79岁，平均(66.3±11.2)岁，糖尿病病程8～28年，中位病程15年。按照随机数表法将患者随机分为常规治疗组和司美格鲁肽治疗组，每组各48例。入选标准：①符合T2DM诊断标准[2]且经冠状动脉电子计算机断层扫描血管造影(computer tomography angiography, CTA)证实合并冠心病；②年龄45～80岁；③糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)7%～9.5%。排除标准：①1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；②急性冠状动脉综合征或合并严重心功能不全(NYHA分级3级以上)、肝肾功能不全者；③心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病及肺栓塞者；④合并免疫系统疾病、恶性肿瘤或精神疾病不能配合者。本研究经锦州医科大学附属第一医院伦理委员会审核批准(伦理号：202278)，所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法 两组均制定糖尿病饮食及运动方案并严格执行。常规治疗组给予二甲双胍缓释片(默克公司生产)1.0 g口服2次/d；起始甘精胰岛素注射液(赛诺菲公司生产)0.2 IU/kg皮下注射 1次/每晚21时，根据空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)调整剂量，FPG目标值为4.4～7.0 mmol/L；停用其他降糖药物；口服阿司匹林肠溶片(拜耳公司生产)100 mg/d，行抗血小板治疗；阿托伐他汀钙片(辉瑞公司生产)20 mg口服1次/d，调节血脂；单硝酸异山梨酯缓释片(阿斯利康公司生产)60 mg口服 1次/d，治疗和预防心绞痛。若合并高血压，则应用盐酸贝那普利片(诺华公司生产)以控制血压。司美格鲁肽治疗组在此基础上加用司美格鲁肽注射液(诺和诺德公司生产)1.0 mg皮下注射1次/周。疗程3个月。

1.3观察指标 ①记录两组性别、年龄、糖尿病病程等。②记录体重指数(body mass index, BMI)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)等。③实验室指标：FPG、HbA1c、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、尿白蛋白肌酐比(urinary albumin/creatinine ratio, ACR)、血清超敏C反应蛋白(high sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)和白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平。④心肌缺血总负荷：使用DelMar Avionics 12导动态心电图系统和ZH5662自动扫描算法分析系统测定24 h内动态心电图，窦性心律时间和有效分析信号时间在22 h以上。记录心肌缺血时间、次数、ST段压低幅度。心肌缺血总负荷以24 h内有症状和无症状心肌缺血发作的时心电图ST段水平或下斜压低幅度、总阵次和总时间的乘积来表示[7]。

2 结 果

2.1两组一般临床资料比较 常规治疗组失访1例，完成观察47例；司美格鲁肽治疗组失访1例，完成观察47例。两组性别、年龄、糖尿病病程差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组BMI、SBP、DBP差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后司美格鲁肽治疗组BMI较治疗前降低，且治疗后司美格鲁肽治疗组BMI较常规治疗组低(均P<0.05)，见表1。

表1 两组一般临床资料比较

2.2两组实验室指标比较 治疗前两组FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、ACR差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组LDL-C、FPG，司美格鲁肽治疗组HbA1c、TG、ACR均较治疗前降低，且治疗后司美格鲁肽治疗组ACR、LDL-C低于常规治疗组。治疗前两组hs-CRP、IL-6差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组hs-CRP、IL-6均降低，且司美格鲁肽治疗组hs-CRP、IL-6低于常规治疗组(P<0.05)，见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3两组胰岛素用量及低血糖发生率比较 因入组后有胰岛素剂量调整期，故仅比较了治疗3个月后甘精胰岛素注射液的日用量。司美格鲁肽治疗组甘精胰岛素日用量低于常规治疗组(P<0.05)，司美格鲁肽治疗3个月内至少有1次确证性低血糖的发生率低于常规治疗组(P<0.05)，见表3。

表3 两组甘精胰岛素注射液日剂量和低血糖发生率比较

2.4两组心肌缺血总负荷比较 治疗前两组心肌缺血总负荷差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组心肌缺血总负荷均较治疗前减少(P<0.05)，且治疗后司美格鲁肽治疗组心肌缺血总负荷低于常规治疗组(P<0.05)，见表4。

表4 两组心肌缺血总负荷比较

3 讨 论

近年来，随着社会人口老龄化和生活方式的改变，T2DM和冠心病发病均呈现逐年上升趋势。冠心病是一种由冠状动脉粥样硬化引发心肌缺血、缺氧的心血管疾病，其发生、发展与胰岛素抵抗密不可分[8]，而胰岛素抵抗又伴随糖尿病始终。流行病学研究发现，糖尿病患者的主要死亡原因为心血管事件(占70%～80%)，糖尿病患者心血管疾病的发生风险是普通人的2～4倍；糖尿病患者心血管事件风险比未合并糖尿病的心脏病患者高[9]。可见，糖尿病是冠心病的重要危险因素之一。

心肌氧摄取率在休息状态下接近饱和，且心肌氧的输送几乎完全依赖于冠状动脉血流[10]。促炎因子可引起血管内膜损伤，脂质代谢异常、脂质沉积，导致粥样斑块形成，二者共同作用导致冠状动脉狭窄，引起血流量下降，导致心肌供血供氧不足。经皮冠状动脉造影是诊断冠状动脉狭窄、确定狭窄程度的金标准，但其为有创检查且价格昂贵。动态心电图可客观记录到ST段下降幅度、总时间及总阵次，且冠心病患者冠状动脉狭窄程度越重，心肌缺血总负荷越大。因此，心肌缺血总负荷可作为判断冠心病患者病情的无创指标[11]。冠心病患者血清hs-CRP和 IL-6的水平可随冠状动脉狭窄程度的加重而升高，且二者血清水平与心血管事件发生率密切相关[12-14]。本项研究通过观察合并冠心病的T2DM患者应用司美格鲁肽前后心肌缺血总负荷及血清炎症因子hs-CRP和 IL-6水平的变化，探讨司美格鲁肽对心血管的保护作用。

GLP-1RA因其强效降糖且不增加低血糖风险受到越来越多的青睐，这其中司美格鲁肽较其他同类药物降糖效果更为显著且患者耐受性良好[15-16]。有临床研究证实，在排除混杂因素并将血糖控制在相同水平后，应用GLP-1RA的T2DM患者心血管事件死亡率明显下降，且这种保护作用是独立于降糖之外的[17-18]。本研究通过调整甘精胰岛素注射液的剂量制定了统一的FPG控制目标，经过司美格鲁肽治疗3个月后观察到，在FPG和HbA1c控制相似的情况下，司美格鲁肽治疗组胰岛素用量明显减少，低血糖发生率明显降低，证明司美格鲁肽的降糖作用(血糖依赖性)更为显著且稳定。司美格鲁肽治疗组BMI、LDL-C、ACR、hs-CRP、IL-6、心肌缺血总负荷均低于常规治疗组，表明司美格鲁肽可减轻血管炎症反应，减缓动脉粥样硬化的进程，降低心血管事件发生率；同时，减少了心肌缺血总负荷，使心肌血供得到改善，从根本上减缓冠心病的进展，发挥了降糖之外的心血管保护作用，也为司美格鲁肽在T2DM合并冠心病患者中的应用提供了新的理论依据和临床证据。

GLP-1RA通过血糖依赖性促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空，主要改善餐后血糖，在降低餐后血糖方面更具优势[19]。血糖波动可通过氧化应激、激活炎症反应等途径损害糖尿病患者的血管功能，进而导致慢性血管并发症[20]。司美格鲁肽主要改善餐后血糖，避免糖尿病患者血糖的较大波动。本研究观察到，司美格鲁肽治疗组治疗后FPG稍高于对照组，HbA1c稍低于对照组，但差异无统计学意义，推测司美格鲁肽可能通过降低餐后血糖，减少了糖尿病患者的血糖波动，进而降低了HbA1c，同时减少了炎症因子的表达。而餐后血糖影响因素较多，排除混杂因素较困难，故未将其选入观察指标当中。此外，由于观察病例数和检测指标较少，观察时间尚短，有待于在今后的临床工作及研究中扩大样本量，延长观察时间，以便进一步证实司美格鲁肽在合并冠心病的糖尿病患者中的获益之处。

综上，司美格鲁肽通过降糖、调脂、减重等作用使T2DM患者获益；通过抗炎、降低心肌缺血总负荷，延缓T2DM合并冠心病患者冠状动脉粥样硬化进展，改善心肌供血，改善患者预后。