青少年痛经与子宫内膜异位症的关系

戴宇，高嘉鸿，卢小颖，刘翎，金平

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔黏膜以外的其他部位，是妇科常见的慢性疾病之一。EMs的症状主要包括盆腔疼痛和不孕症，其发病机制尚不清楚，国外有学者认为EMs是一种起源于生命周期更早阶段的进展性疾病[1]。另有研究表明EMs在有痛经症状青少年中的患病率为25%～75%[2-3]。探讨青少年女性痛经与EMs发生的关系、青少年时期EMs的预防和干预仍是值得探讨的热点问题，现就此进行综述。

1 青少年痛经的现状

1.1 青少年痛经的影响世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将青少年的年龄定义为10～19岁，是在儿童期之后和成人期之前人体生长和发育的重要转折过渡阶段，也是生命周期中的重要转变期。痛经作为青春期最常见的妇科症状，严重影响青少年的身心健康，使其成为一个重要的社会公共卫生问题。继发性痛经最常见的原因是EMs。青少年痛经的发病率为50%～90%，据报道严重痛经的比例为0.9%～59.8%，因痛经而缺课的青少年比例为7.7%～57.8%[4]。青少年痛经的伴随症状可能包括恶心、呕吐、腹泻、头痛和肌肉痉挛。与轻度痛经患者相比，重度痛经患者自诉睡眠质量差，甚至有睡眠障碍[5]。土耳其Uçar等[6]研究发现，痛经学生发生抑郁的风险是无痛经学生的1.87倍。澳大利亚Armour等[7]调查21 573例在校学生发现，痛经的患病率为71.1%，痛经对学业的不良影响显著，20.1%的患者因痛经缺课，40.9%课堂表现或注意力受到负面影响。由此可见，痛经对青春期女性心理、生活和学习等方面产生了巨大的负面影响。

1.2 青少年对痛经的认知和管理青春期女性对月经相关知识了解甚少，但她们却不愿向专业人员寻求帮助。Ramos-Pichardo等[8]调查了西班牙护理学的女学生，结果显示，痛经问题并未引起这些青少年女性足够的重视，在其看来为此咨询医生的价值不大，而这已成为一种常态化的观念。因青少年属于未成年人，在痛经管理方面尚需要监护人和教育机构的正确引导和帮助决策。一项关于我国青少年女性自我护理策略的研究结果显示，在月经相关问题上，她们常求助于自己的母亲，然而母亲大多仅能给予非专业的言语或行为支持[9]。Bellis等[10]通过与24对有经量过多和痛经症状的青少年的父母进行访谈，发现父母们在照顾孩子月经相关症状方面需要的帮助主要包括健康管理知识、症状相关信息以及如何寻求医疗指导等。因此，这体现了家庭教育在痛经管理方面的短板。同样，作为教育方，学校在青少年女性生理卫生教育中发挥的作用亦不容忽视。Duffy等[11]的调查发现34.8%的女性教师和83.3%的男性教师不能够自信地讲授月经相关内容[12]，可能与其接受相关的教学培训较少或受传统观念影响有关。Bush等[13]建立了关于新西兰中学生在校教育对早期识别EMs症状影响的模型，结果显示，在持续开展月经相关教育的地区，学生对EMs的认知率明显升高，可达32%～41%（此前为少于10%），为此寻求医疗帮助的学生数量增加41%。因此，有必要完善青春期女性月经生理的规范教育、家庭管理及痛经诊治流程，提高青少年对痛经及EMs的认知，而如何有效诊断和规范治疗痛经是保护青少年身心健康的关键。

2 EMs的现状

2.1 EMs患病率及全生命周期的概念全世界约10%的育龄期妇女被诊断为EMs[3]。根据世界银行2017年的人口估计，推算出全球约1.9亿妇女受到EMs的困扰，20%～50%的不孕症女性为EMs，71%～78%的慢性盆腔痛女性患EMs。然而，EMs的真正患病率尚不确定，由于确诊EMs仍缺乏敏感、有效的无创手段，患病率往往明显高于确诊率。

EMs的发病机制仍不明确，最新的证据表明其相关暴露和发展的关键时间窗可贯穿女性一生，更可能发生在生命周期早期[14]。生命周期不同阶段中可能存在特有的风险因素，比如胚胎（妊娠期吸烟、子痫前期等）和早期新生儿（早产等）暴露于母体特征、产后喂养模式（配方喂养）可能会引发个体发育性子宫内膜编程障碍，从而导致病理子宫内膜。在青春期，异常子宫内膜逆行可产生病变。从青春期到成年期的风险因素包括月经周期短、体质量指数低、腰臀比低和被动吸烟暴露等。绝经可导致病变静止，但这些病灶仍暴露于外周脂肪细胞产生的雌激素[15]。因此，EMs是一种终身性疾病，称之为“Endometriosis Life”[16]。另有研究得出结论：深部浸润型EMs（deep infiltrating endometriosis，DIE）起源于青少年时期，从青少年时期开始的EMs最终可发展为DIE[17]。但目前对EMs的认知和相关数据仅停留在已确诊的女性（此时大部分患者已过了青春期），对未确诊病例的数量和特征尚不清楚。若能得到早期EMs的流行病学数据以及临床特征，将有益于临床对EMs更深一步的了解，从更早期进行预防和干预。

2.2 EMs的诊断延误EMs常常无法在早期确诊，其诊断延误可分为“症状出现到初诊的时间”以及“初诊到确诊的时间”两个阶段[18]。诊断延误的主要原因如下：①患者自身不重视，认为痛经为正常现象；②因自感尴尬未向他人描述自己的症状并寻求帮助；③EMs尚无有效的早期特异性生物学标志物或敏感的影像检查手段等[19]；④临床医生对青少年EMs症状缺乏重视和经验。据报道，EMs从症状出现到确诊平均需耗时7年，不同年龄人群延迟现象差异较大，30岁以上发病人群平均需要3.3年，而19岁以下的青少年则平均需要12.1年才能确诊[18]。英国Ballard等[20]的一项研究对32例疑似EMs的痛经女性[32（16～47）岁]进行了访谈，其中28例随后被诊断为EMs，这些女性谈到在被诊断为EMs前，不明原因的痛经使她们感到焦虑和担忧，她们更可能往最坏的方面考虑，认为自己患了癌症，而EMs的诊断带给她们一些情绪上的缓解。若能早期识别和诊断EMs，尽早管理，可以有效缓解有症状女性的焦虑情绪并控制疾病的进展。

3 青少年痛经与EMs的相关研究

3.1 青少年痛经与EMs长期以来认为EMs主要影响成年女性。然而，现在越来越多的研究开始认为其是一种始于青少年时期甚至更早的进展性疾病。但青少年痛经与EMs相关的研究仍较少。2018年一项针对有痛经症状青少年的研究表明，EMs的患病率从有痛经症状的49%到痛经药物治疗无效的75%不等[2]。2020年Hirsch等[3]Meta分析评估了19项关于青少年痛经与EMs诊断的研究，共1 243例有痛经症状的青少年，在接受腹腔镜检查的1 011例青少年中，发现648例患EMs，患病率为64.1%。由此可见，不同研究数据虽存在差异，但均提示EMs在有痛经症状的青少年中患病率较高，另外可以推测由EMs导致的痛经症状可能开始于青少年时期。

3.2 EMs与不孕症EMs与不孕症之间的关系已日趋清晰。WHO的调查表明，2015年发展中国家不孕夫妇超过7 200万，其中约4 000万寻求治疗[21]。据统计，约25%～50%的不孕女性患有EMs，30%～50%的EMs女性患有不孕症[22]。我国已正式迈入人口老龄化的阶段，在三孩政策下如何改善和提高女性生育能力以促进人口结构优化，成为亟待解决的问题，但目前关于青春期痛经与未来生育力的相关报道较少。Reis等[23]的一项回顾性横断面研究发现表浅腹膜型EMs可增加原发性不孕症的风险。临床发现大多数EMs患者需要接受辅助生殖技术助孕，其中仅有Ⅰ～Ⅱ期EMs患者妊娠结局较好。由此可见，及早发现EMs并采取干预措施，可能减少患者未来不孕的风险。然而，青春期痛经能否成为筛选EMs高危人群的指标尚需深入研究。

3.3 基于青少年痛经症状的EMs预测模型现已有一些研究人员开始挖掘EMs发生风险的预测模型。Nnoaham等[24]研发了一个基于症状的EMs预测模型，并对模型进行独立验证，结果却不理想，该模型对任何阶段EMs的预测能力都较差。另有相关研究通过调查问卷来预测EMs的发生风险，以帮助医生早期识别EMs高危女性。如挪威Verket等[25]的研究对157例EMs患者和156例健康女性进行问卷调查，问卷内容包括初潮年龄、痛经频率、青春期是否因痛经缺课和服用药物等，结果发现因痛经缺课和EMs家族史是EMs的最佳预测因素。2017年Surrey等[26]分析16项研究共4 145例EMs患者和非EMs患者，评价基于症状（包括青少年痛经）的预测模型作为成年女性EMs筛查工具的潜力，结果没有发现良好的基于症状的、患者报告的调查问卷用于成年女性EMs的筛查。由于大多数研究关注的是诊断而不是筛查，缺乏对潜在EMs成年女性筛查工具的验证。因此，对于EMs风险预测模型的建立仍需要寻找新的指标和突破点，还需加大研究力度和临床医生的重视程度，努力从青少年时期甚至生命周期更早出发，探索EMs的发生和发展。

3.4 青少年EMs的治疗青少年EMs是一种诊断困难的慢性疾病，痛经可能是青少年EMs最早出现的临床表现和重要的预测指标，若不及时治疗可能会进行性加重，甚至破坏成年后的生育力[27]。因目前尚无治愈的方法，也缺乏最佳的治疗方案，医生应该考虑患者的意愿和需求、药物使用的禁忌证和潜在的不良反应，并就治疗方案向青少年及其家属提供咨询指导[28]。目前青少年EMs相关治疗方案都是个体化设定，青少年EMs长期管理的目标主要是控制疼痛、保护生育、延缓进展以及预防复发[29]。

3.4.1 腹腔镜手术腹腔镜可用于诊断性手术和保守性手术治疗。诊断性腹腔镜的优点包括可进行疾病的分期和生育力评估，确认任何可疑的病理，以及有机会进行消融或切除可见病变。但有研究表明，对于表浅腹膜型EMs，无论是切除还是破坏病灶，术前、术后总体疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）的评分差异无统计学意义[30]。因表浅腹膜型EMs尚无有效的无创诊疗手段，临床上很少单纯因表浅腹膜型EMs复发再次手术，所以术后的复发率仍不确定。目前最新观点认为，对于有生育需求的EMs患者一生最好只接受一次EMs相关手术，最佳的手术时机为患者备孕前的时期[16]。

3.4.2 药物治疗由于缺乏最佳单药的治疗方案，药物治疗可以由医患共同决策并根据联合激素治疗的禁忌证进行个体化选择。主要的治疗药物有非甾体抗炎药、避孕药、孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）、GnRH拮抗剂Elagolix、选择性雌激素受体调节剂、选择性孕激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂和植物类药材等[29,31]。

4 结语与展望

虽然EMs发生机制尚未明确，但最新证据表明由于EMs相关的痛经最常发生在青春期，其发病和发展的病理生理步骤可能发生在更早的生命周期中。EMs对患者及其家庭的影响较大，但目前尚缺乏特异性的生物学标志物和敏感的影像学检查手段。鉴于EMs的发病率较高，及其对整个生命周期健康的累积影响，对EMs的相关认识、教育和诊疗应得到更多的关注。从青少年时期开始重视EMs相关症状及发生风险将有助于实现疾病的早预防、早干预，分层和个体化的长期管理，最大限度地改善青少年痛经带来的负面身心影响，保护她们未来的生育力。