常用降脂中药的研究进展

陈玉梅 江昌铭

随着中国人民生活水平的提高，生活方式及饮食结构的变化，高脂血症的患者数量不断增加，且有年轻化的趋势。高脂血症在中医古书籍没有具体病名记载，但根据高脂血症的临床表现及致病特点，可以将其归入“痰浊”“血瘀”范畴。在共识中[1]认为高脂血症即为中医学的“膏”“脂”，而膏脂的生成与脾运化失常有紧密的联系。《灵枢·五癃津液别》：“五谷之津液和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”。 《素问·生气通天论》又曰：“高粱之变，足生大丁”。叶倩[2]认为此病机错综复杂，主要是因痰瘀痹阻，肝、脾、肾三脏功能失调而致。

高脂血症使用西药治疗常使用他汀类、贝特类、烟酸类药物，然而这些西药服药时间长，还伴有一定的不良作用，并存在停药后容易反弹的问题。中药的来源有天然的植物、动物及矿物类，含有多种有效成分。大量的临床和实验研究证实有许多单味中药及经典方剂能有效地在体内发挥降脂作用，且长期服用无不良反应。陈瑞等[3]对高脂血症的中医临床用药规律进行分析，发现治疗高脂血症的方剂中，山楂、丹参、泽泻的使用频数列在前3位。李路[4]的研究也证实了这一规律。为了更好地了解中药在高脂血症治疗中的作用机制，本文就这几种高频常用中药及经方在这方面的研究进展进行整理和阐述。

1 单味中药干预高脂血症作用机制

1.1 泽泻泽泻[5]来源于泽泻科植物东方泽泻或泽泻的干燥块茎。性寒，味甘、淡，归肾、膀胱经，功能利水渗湿，泄热，化浊降脂。始载于《诗经》，称为荬，其曰:“彼汾一曲，言采其荬，彼其之子，美如玉”。在临床上泽泻除了治疗小便不利、水肿尿少病症外，它对高脂血症的治疗作用是确切的。现代药理研究表明泽泻有利尿、降血脂、抗脂肪肝、抗动脉粥样硬化等作用[6]。泽泻的主要化学成分有：三萜类化合物主要为泽泻醇A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O及其相应的衍生物；二萜类化合物为几种贝壳杉烷型四环二萜类化合物；倍半萜类化合物主要为泽泻醇(Alismol)与泽泻二醇(Alismoxide)及少量泽泻素、生物碱、植物甾醇、蛋白质、淀粉、脂肪酸。实验研究[7-9]证明泽泻药材含量最高的为四环三萜及其衍生物，即泽泻醇类化合物[8]为泽泻药材的调脂效应物质。徐飞等[10]利用分子模拟研究证明24-乙酰泽泻醇A与23-乙酰泽泻醇B都能显著降低高血脂小鼠胆固醇(TC)水平，泽泻醇类化合物通过直接竞争性与3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶还原酶(HMG-CoA还原酶)结合抑制其活性从而实现降低高血脂小鼠TC。李淑子等[11]通过对泽泻的水提物、醇提物及泽泻多糖对高血脂小鼠的脂代谢作用影响研究证明泽泻良好的降脂效果。

1.2 山楂山楂是来源于蔷薇科植物山里红或山楂的干燥成熟果实。性微温，味酸、甘，归脾、胃、肝经，功能消食健胃，行气散瘀，化浊降脂，是消食化积要药[12]。始载于《本草经集注》，别名“赤爪实”“鼠查”。《滇南本草》曰：“消肉积滞，下气；治吞酸，积块”。现代药理研究表明其有助消化、降血脂、降血压、抗动脉粥样硬化等作用。山楂果实的主要化学成分[13]有：多酚类化合物主要为黄酮；多糖类化合物主要为果胶、粗纤维素和膳食纤维；酯类化合物主要为有机酸、三萜化合物、脂肪酸；还含有丰富的氨基酸和微量元素。山楂在临床治疗中常用于治疗高脂血症，李贵海等[14]通过实验证明山楂的调节血脂、降低胆固醇的有效成分为金丝桃苷和熊果酸，它的作用机制与抑制HMG-CoA 还原酶还原能力有关[15]。刘北林等[16]研究发现山楂黄酮能显著降低高血脂大鼠血清中胆固醇和甘油三酯的含量，它的作用机制可能是山楂黄酮对肝细胞微粒体及小肠黏膜的胆固醇合成的限速酶有抑制作用，而对胆固醇分解酶无明显影响。

1.3 丹参丹参是活血化瘀要药，来源于唇形科植物丹参的干燥根和根茎。性微寒、味苦，归心、肝经。功能活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈。始载于《神农本草经》，列为上品。《滇南本草》曰：“丹参……一味可抵四物补血之功”。现代药理研究表明[6]丹参具有扩张冠状动脉、抗心脑缺血和心肌梗死、改善微循环、调节内分泌等作用。丹参的主要化学成分[17]有脂溶性成分为丹参酮I、二氢丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等10多种和水溶性成分为有丹参素、原儿茶醛、丹酚酸 A、 B、C 等。丹参通过诱导LDL-C受体mRNA水平升高、抑制内源性胆固醇合成使血和肝中的三酰甘油(TG)含量及主动脉壁的胆固醇含量降低[6]。

林肖惠等[18]通过虚拟筛选以及动物体内的实验研究,证实二氢丹参酮Ⅰ可抑制脂质转运蛋白(CETP)提高HDL和降低LDL水平，从而起降血脂作用。陈娟等[19]实验研究表明，丹参素能抑制高脂血症大鼠肝脏FAS和HMGR的表达，减少脂肪酸和内源性胆固醇的合成，通过促进CPT-I的表达加速脂肪酸的氧化分解，达到降脂的目的。李士侠[20]研究证明，丹参素可增加肝组织卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶 (LCAT)和胆固醇 7α-羟化酶蛋白(CYP7A1)水平，上调载脂蛋白apoAI 及下调 apoB，促进HDL-C的转运作用，清除TC、TG、LDL-C。综上所述，丹参的脂溶性和水溶性成分均有显著降血脂作用，为丹参在治疗高脂血症的临床运用及制剂开发运用提供有力证据。

2 经方干预高脂血症作用机制

2.1 泽泻汤泽泻汤出自张仲景《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》，由泽泻五两(15 g)和白术二两(6 g)组成。泽泻为君，白术为臣，两药相须为用，重在利水，兼健脾之功，为治脾虚水饮内停良方。现代大量临床运用研究[21]表明泽泻汤治疗高脂血症取得很好的疗效。徐小妹等[22]利用iTRAQ技术,从肝脏线粒体能量代谢相关蛋白差异表达角度提示泽泻汤很可能是通过调节高脂血症大鼠肝脏线粒体△3-△2-烯酰-辅酶A异构酶(ECI)的蛋白表达水平，从而发挥抗高脂血症的作用。韩雪等[23]通过高脂血症大鼠模拟实验研究提示，泽泻汤能增强高脂血症大鼠肝组织PPARamRNA及其下游基因ACOmRNA的表达，促进脂质的转运和脂肪的氧化分解，降低脂质在肝脏的沉积，减轻和防止肝脏的脂肪病变，从而治疗高脂血症。何英肖[24]研究提示，泽泻汤通过提高高脂血症大鼠肝组织LXRamRNA、CYP7A1Mrna及小肠组织ABCA1蛋白表达，促进胆固醇的逆转运、抑制胆固醇吸收，从而改善血脂状况。泽泻汤的总提取物、100%和50%乙醇部位提取物均有降脂的效果，其作用成分可能为泽泻三萜类化合物和白术内酯[25],李甜等[26]对此进行了进一步研究，证实这3种提取物均能抑制HepG2肝细胞脂肪堆积[25]。综上所述，泽泻汤主要是对肝细胞脂肪的累积进行抑制并促进脂质代谢，从而达到降低血脂的作用，为泽泻汤在治疗高脂血症的运用及寻找开发新制剂提供有力的证据。

2.2 茵陈五苓散茵陈五苓散方出自东汉张仲景的《伤寒杂病论》，方中茵陈为君，配伍五苓散共奏清热利湿退黄、健脾和胃化浊之功。主治湿热黄疸，湿重于热，头重身困，胸脘痞满，小便不利等症。现代研究表明茵陈五苓散常用于肝硬化腹水、药物性肝病、糖尿病、湿疹等属湿热内蕴病证，治疗高脂血症也有很好的疗效。为了更好地了解茵陈五苓散对高脂血症的影响，学者们从代谢通路、基因组和蛋白质水平3个方面阐述了本方降脂的作用机制。

2.2.1 代谢通路的研究蔡小蓉等[27]对菌陈五苓散干预高脂血症的代谢通路进行分析，认为最相关的代谢通路有5条。①D-谷氨酸与D-谷氨酸盐代谢：蔡氏认为谷氨酸参与构成机体各类蛋白与酶，在调节免疫和改善代谢上作用显著，谷氨酸含量下降可导致机体蛋白质消化吸收和组织蛋白质降解障碍，茵陈五苓散可通过调节谷氨酸的代谢影响机体蛋白质代谢而改善机体疾病状态。②甘氨酸/苏氨酸/丝氨酸代谢：认为丝氨酸和苏氨酸可促进脂肪代谢，甘氨酸可抑制血胆固醇的升高。高脂血症大鼠的氨基酸代谢出现紊乱，茵陈五苓散干预后可缓解机体的氨基酸过度表达，恢复这些小分子到正常状态。③牛磺酸和亚牛磺酸代谢：牛磺酸含量升高可促进氨基酸代谢和降血脂但对肝脏有损害，茵陈五苓散干预后可降低血清中牛磺酸含量，保护肝脏。④乙醛酸和三羧酸代谢：高脂血症引起三羧酸循环加强预警肝脏炎症信号，茵陈五苓散可减轻高脂血症引起的炎症浸润，调节小分子使机体恢复平衡。⑤丙氨酸/天门冬氨酸/谷氨酸代谢:高血脂大鼠血清中丙氨酸和焦谷氨酸含量下降，谷氨酸升高，机体产生不正常代谢应激，茵陈五苓散干预后可缓解此现象。

2.2.2 基因组学的研究李若梦等[28]则采用血清药理学方法从观察茵陈五苓散对人肝细胞株的HMG-CoA还原酶mRNA及(LDL-R)mRNA表达的影响，证实茵陈五苓散是通过有效提高LDL-RmRNA表达，促进低密度脂蛋白的代谢；同时抑制HMG-CoA还原酶mRNA的表达，抑制胆固醇的合成，从而对血脂调节起到积极的作用。李氏研究还提示使用茵陈五苓散含生药1 g/ml浓缩药液以8 g/(kg·d)的剂量干预48 h效果最佳。黄玉萍等[29]在使用茵陈五苓散干预代谢综合征大鼠模型研究中发现，茵陈五苓散使用4周后可有效降低大鼠TC、TG、LDL-C,升高HDL-C。认为这与本方可抑制炎症通路中重要炎性因子NF-κB、TNF-α、IL-6的表达密切相关。

2.2.3 蛋白水平的研究吴凝等[30]认为LDL-R调节失常将最终导致血浆LDL-C水平升高，产生高脂血症。而MAPK信号转导系统对调节脂质代谢起着非常重要的作用，p38、p42/44 MAPK通路是调节LDL-R最主要的信号传导通路。吴氏通过高脂血症大鼠模型试验研究发现，茵陈五苓散可有效降低高血脂大鼠的TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平，同时还可抑制肝脏组织中p38MAPK磷酸化，刺激p42/44 MAPK磷酸化增加，从而调节LDL-R水平，加速脂蛋白分解，维持血中LDL-C的正常水平。

3 讨论

中医药是中国文化瑰宝之一，在疾病临床治疗上有着疗效确切，不良作用小的优势。近年来运用中药治疗高脂血症的报道越来越多，结合现代科学技术分析研究其作用机制、有效成分及降脂途径也越来越详尽，这为临床使用中药干预高脂血症提供可靠依据，关于降脂的有效单体成分研究为开发合适的单复方制剂提供参考。

高脂血症通常需要长期用药治疗，那么药物的安全性也值得我们关注。例如：泽泻降血脂作用显著，但它长期使用是否对身体完全无害呢？赵筱萍等[31]采用体外细胞模型对泽泻提取物中30多个组分进行肾毒性筛查发现泽泻中泽泻醇C、16，23-环氧泽泻醇B和泽泻醇O可能会引起肾毒性，根据多数文献报道[32-34]发现泽泻的肾毒性与其用药剂量成正性相关，因此使用中应注意对其含量进行控制。随着中药治疗高脂血症的运用越来越广泛，对此类中药使用的安全性的研究也应该是我们重点关注的方向。

除了上述单味中药及经方外，常用有降脂功效的中药还有红曲、决明子、何首乌、人参、大黄、绞股蓝、荷叶等，常用降脂的经方还有血府逐瘀汤、桃核承气汤、大黄虫丸、六味地黄丸、金匮肾气丸等。中药含有多种有效成分，在治疗不同疾病的时候不同的成分起着不一样的疗效，从目前常用的降脂类中药分析，主要有皂苷类、蒽醌类、黄酮类、多糖类、多酚类等成分均能起降脂作用。中药单行、相须、相使、七情配伍方法在疾病治疗上起不一样的角色，药物进入人体代谢后可与其他中药起共同疗效或因中药单体成分自身代谢损耗；给药的剂量、频率及煎煮提取的方法对中药疗效都存在影响。许多对高脂血症有治疗作用的单味中药及经方目前大多研究临床症状改善观察和部分有效单体，而对其干预高脂血症作用机制、靶点、降脂途径、辨证分型论治等深层次研究还有欠缺。因此进行深入的有效单体、作用机制、靶点、病理指标等方面研究，并按中医辨证分型系统的归纳总结，将可有效促进降脂类中药的运用及开发。