微波响应型纳米材料及其抗肿瘤应用的研究进展

高 龙， 闫海丽， 吴 越， 王 嵘， 杜江锋， 冯对平

微波消融（MWA）是近年来兴起的一种针对实体肿瘤的微创介入治疗技术，具有创伤较小、疗效确切、可重复性等优势［1-2］。 其原理是在CT、超声等影像设备的引导下，将微波消融针精准插入肿瘤内部，肿瘤内的极性分子（主要是水分子）在局部释放的振荡微波场作用下发生持续重排， 从而在短时间内迅速升温（60～100℃）导致不可逆的凝固性坏死［3-4］。 相较于射频消融（RFA），MWA 主要有以下优势：①微波穿透深度大，能够穿透并有效地加热许多低电导率、 高阻抗或低热导率的组织如肺、骨、烧焦干燥的组织；②微波升温速度快，微波热转换效率极高，能够迅速产生超过100℃的高温，治疗时间短；③MWA 不良反应较小，微波治疗过程无需使用正负极产生电流，避免对机体正常电生理的影响，减少皮肤灼伤［5-7］。 基于上述优势，MWA 被广泛应用于肝癌、肺癌、肾癌等实体肿瘤的局部微创治疗［8-10］。 但是，当肿瘤靠近重要脏器或大血管时，由于担心周围正常组织的热损伤或者因血液流动导致的热沉效应，此时MWA 治疗往往不够彻底，由此而导致的残余肿瘤复发是影响远期疗效的桎梏［11-14］。随着纳米材料在生物医学领域的飞速发展，具有独特理化性质的微波响应型纳米材料为增强疗效、降低瘤周正常组织的热损伤及减少肿瘤复发提供了新的可能性［15-18］。 本文系统性回顾现有微波响应型纳米材料的种类并分析其抗肿瘤应用的作用机制，现综述如下。

1 基于限域效应的微波响应型纳米材料

限域效应的原理是在微波作用下，狭小空间内分子或离子的碰撞比自由空间内分子或离子的碰撞具有更高的产热效能［19］。 常见的基于限域效应的微波响应型纳米材料可分为离子负载型和非离子负载型。

1.1 离子负载型

该类材料主要通过在纳米颗粒内部负载离子液体，以增加基于限域效应的产热效能，常见的离子液体有氯化钠、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐等［20］。Du 等［21］利用凝聚法合成了包裹离子液体及四氧化三铁纳米颗粒的微胶囊，该微胶囊在微波辐照下具有良好的升温效果，且四氧化三铁能够有效地辅助MR 成像， 因此该微胶囊能够实现MR 图像引导下的微波热疗增敏。 Shi 等［22］利用模具法合成了直径约345 nm 的中空二氧化锆纳米颗粒， 并在其内部负载了具有微波增敏作用的离子液体，且由于高原子序数锆元素的存在， 该材料具有辅助CT 成像功能。经静脉注射后，该纳米材料借由EPR（enhanced permeability and retention）效应可以富集在皮下肿瘤区域并显著地增敏微波热疗［23］，且治疗过程可以在CT 的实时监控下进行。 因此，该材料实现了CT图像引导下的微波热疗增敏。 但是，该类材料的离子液体装载效率及不可避免的离子泄露等问题均成为其进一步临床转化的重要限制［24-25］。

1.2 非离子负载型

不同于在有限空间内装载更多的离子，非离子负载型材料主要依靠自身的形貌结构实现微波作用下更多的分子或离子碰撞。 Wang 等［26］合成了一种具有层状结构的二硫化钼纳米花（直径约130 nm），该材料独特的硫-钼-硫三明治层状结构主要通过弱的范德瓦尔斯力来连接。 基于这种纳米级的层状结构，更多的分子或离子可以在该层状空间内实现强烈的偶极极化和离子传导产热，该团队通过计算机模拟了材料的微波升温原理并在体外及活体水平证实了该材料具有显著的微波升温效果。Li 等［27］通过快速声化学气溶胶法合成了直径约250 nm 的开口型纳米爆米花材料，该材料特有的开口型结构可以有效地捕获并限制更多的离子或分子，从而实现微波作用下的碰撞产热。 另外，通过在其内部负载化疗药物多柔比星，该材料可以实现微波热疗联合化疗的协同抗肿瘤策略。

2 具有吸波属性的微波响应型纳米材料

吸波材料（microwave absorbing materials）作为一种重要的功能材料，在军事隐身、微波通信、电磁辐射屏蔽和电磁污染防治等领域得到了广泛的应用，根据原理的不同可分为磁损耗型吸波材料和介电损耗型吸波材料。

2.1 磁损耗型吸波材料

磁损耗型吸波材料（如铁、钴、镍及相关铁酸盐等）主要通过本身的铁磁共振和涡流效应来衰减电磁波［28-29］。 郭子义等［30］通过将具有吸波能力的纳米Fe2O3与碘油、明胶等材料于超声下共混，制备了纳米Fe2O3-碘油-明胶复合物，体外实验证实该复合物通过对微波能的屏蔽和吸收导致材料迅速升温。进一步以兔肾VX2 肿瘤为模型， 经肾动脉灌注纳米Fe2O3-碘油-明胶复合物并序贯微波消融治疗（2 042 MHz），结果显示相较于对照组（单纯碘油栓塞）， 含有纳米Fe2O3-碘油-明胶复合物的栓塞方案能够显著减少肾动脉血供并大幅提高微波能的利用率。 病理分析显示纳米Fe2O3-碘油-明胶复合物仅局限于肾动脉系统内，未向肾小球-肾小管-肾盂等处渗透，保证了其较高的生物安全性。 该研究通过剥夺肿瘤血供减少热沉效应并联合吸波纳米材料增强微波产热效能， 研究结果对临床经动脉栓塞联合MWA 治疗肿瘤具有极为重要的启示意义。

2.2 介电损耗型吸波材料

介电损耗型吸波材料（如氧化锌、钛酸钡、碳化硅、共轭聚合物等）主要通过介电损耗和极化弛豫将微波转换为热能［31-32］。 Tang 等［24］合成了一种具有吸波属性硫锡锌铜纳米晶体，体外实验证实了其在2.48 GHz 处具有微波吸收峰值，而该微波频率与医用微波频率（2 450 MHz）较为接近。 有趣的是，该材料在微波照射下可以产生单线态氧，推测可能是由于材料捕获微波能量并诱导内部电子转移所致， 该研究首次报道了一种医用微波频率响应的吸波材料介导的微波热疗联合单线态氧的协同抗肿瘤策略。一种约180 nm 的高纯度、高品质、低氧含量、高气-固转换效率（10.46%）的石墨烯，可以响应0.1～0.3 GHz 的微波频段，并通过介电损耗或涡流损耗将捕获的微波能量转换成热能，体外及体内实验均证实该材料可以显著地增强微波热转换效率且具有良好的生物相容性［33-34］。 进一步在其表面负载热敏物质正十四醇包裹的脂溶性抗血管生成药物阿帕替尼，可高效实现微波热作用下的靶向药物控释，证实了微波热疗联合微波释药这一协同抗肿瘤策略的可行性。

3 具有微波动力属性的微波响应型纳米材料

类似于光动力治疗， 微波动力治疗（microwave dynamic therapy， MDT）指利用微波作用下产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）来杀伤肿瘤的治疗策略，常见的活性氧包括过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（·OH）、氧自由基（·O2）、单线态氧（1O2）、超氧阴离子（O2-）及臭氧（O3）等，由于该类物质含有不成对电子，因此具有很强的细胞毒性［35］。

3.1 具有H2O2 酶活性的微波动力纳米材料

我国学者于2017 年首次提出了微波动力治疗这一新概念，Fu 等［36］通过一步水热法合成了直径约60 nm 锰-锆参杂金属有机框架结构的纳米立方体，该材料多孔的结构能够显著增强基于限域效应的微波增敏效果，并利用体外实验精确计算出了其微波热转换效率达28.7%。更重要的是，该纳米立方体材料可在微波作用下催化H2O2产生·OH，推测可能是由于微波能量使得材料内部电子发生转移，促使更多的H2O2由基态转变为激发态，从而产生了大量的·OH， 活体实验亦证实了该微波热疗联合微波动力治疗的协同抗肿瘤策略可以抑制小鼠皮下肿瘤的生长。

3.2 具有微波催化活性的微波动力纳米材料

由于微波能量仅有10-3eV， 以往多认为微波不足以破坏化学键从而诱导产生自由基。 Wu 等［37］通过研究发现镓铟合金（一种典型的液态金属）超纳米粒子在微波作用下可以产生ROS。 不同于催化H2O2产生ROS 的原理， 镓铟合金超纳米粒子可在微波作用下直接产生ROS，推测原理可能是由于部分微波能量通过局部谐振耦合导致材料表面产生高温热点。 在这些高温热点区域，材料利用微波能量驱动电子从镓转移至水或氧气从而诱导产生·OH或·O2。 进一步以介孔二氧化锆为基底，通过装载离子液体和镓铟合金构建了直径约210 nm 的新型纳米复合体，并在小鼠皮下肿瘤及肝脏原位肿瘤模型上验证了该微波热疗联合微波动力治疗的协同抗肿瘤策略。

MWA 后的残余肿瘤复发是影响其远期疗效的桎梏，通过引入多功能微波响应型纳米材料以实现肿瘤的协同治疗是一种切实有效的抗肿瘤策略并有望突破微波消融治疗的瓶颈，但是相关的微波响应机制仍未完全明确。 今后，更多关于微波响应型纳米材料的详细机制及基于微波响应型纳米材料的协同抗肿瘤策略（如联合化疗、放疗、靶向、免疫等）值得进一步探索，为新型微波响应型纳米材料的构建及其抗肿瘤治疗的临床转化提供更多理论和实验依据。