D⁃二聚体、CEA、SCC⁃Ag与非小细胞肺癌关系研究进展

史丽雪 曹文华

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东济南 250017；2.山东第一医科大学第二附属医院，山东泰安 271000

肺癌是我国最常见癌症，也是恶性肿瘤相关死亡的主要原因。研究表明，在全球范围内男性肺癌的发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，女性肺癌发病率略低于乳腺癌及结直肠癌，死亡率仅次于乳腺癌[1-2］。尽管在肺癌的诊断、分类和治疗方面有所进展，但其总体生存率仍较低。肺癌以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最为多见，约占80%～85%[3-4］，肺癌诊断及明确分型的金标准依靠于病理活检联合免疫组化，但因其为有创性检查，往往不作为筛查首选。血清肿瘤标志物检测易操作，患者接受性高，已经成为肺癌诊治的重要参考指标[4-5］。大多数肿瘤标志物都是非特异性的，可在多种恶性肿瘤中出现异常升高。研究发现，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）与鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平升高对肺癌的诊断、进展及预后评估具有重要意义。此外，临床工作发现，多数恶性肿瘤患者有凝血方面异常，其中D-二聚体是众多凝血纤溶指标中与肺癌进展相关性最好的指标，与NSCLC的分期、转移、复发等同样密切相关。经查阅文献，将凝血纤溶指标与肿瘤标志物联合来评估其对诊断NSCLC价值的研究较为少见，为进一步明确二者联合对诊断NSCLC的意义，提高对NSCLC的诊出率并为NSCLC的诊断提供新思路，本文对D-二聚体、CEA、SCC-Ag与NSCLC的关系作一综述。

1 D-二聚体

1.1 D-二聚体的意义

D-二聚体是血栓经降解产生的可溶性纤维蛋白，主要反映纤溶功能。Antonio等[6］将D-二聚体用来评价机体高凝状态以及纤溶亢进。此外，D-二聚体还被用于确定静脉血栓栓塞患者抗凝最佳时间，诊断和监测弥散性血管内凝血，评估患者发生静脉血栓栓塞的风险程度。因此，D-二聚体水平的量化对临床诊疗具有重要的指导作用。

1.2 D-二聚体与恶性肿瘤关系

Bouillard于1823至1842年提出了癌症患者有深静脉血栓形成，Trousseau于1865年发现恶性肿瘤患者中普遍存在凝血纤溶功能障碍，后有多项研究为静脉血栓栓塞和癌症之间双向临床联系提供了大量证据，并称之为Trousseau综合征[7-8］。据统计约有90%的发生转移的癌症患者和50%的无转移证据的癌症患者体内有凝血功能异常[9］。张学振等[10］研究发现，癌症患者的凝血功能异常以血小板（platelet，PLT）、血浆纤维蛋白原（plasma fibrinogen，FIB）及D-二聚体水平升高为主，并认为其高凝状态可能与肿瘤转移、分期及治疗方法相关。

多种因素促进了肿瘤患者体内高凝状态的形成。①癌细胞本身的促凝血特性，导致凝血系统亢进以及纤溶系统活性降低，影响到参与凝血过程的各个相关因素，最终导致机体凝血功能异常[11］。②癌细胞产生的组织因子（tissue factor，TF）可激活凝血因子Ⅶ形成TF复合物，促进因子X的激活，导致因子Xa的形成；另一方面，有些不同类型的癌细胞直接产生促凝剂作用于凝血因子Xa，Xa因子被这些因子激活产生凝血酶同时刺激和放大凝血级联，进而引起凝血功能异常[12］。③基因调控下的恶性肿瘤的表达（包括K-RAS、EGFR等致癌基因的激活及p53、PTEN等抑癌基因的失活）驱动控制止血的基因的表达[13］。④癌细胞在被免疫识别过程中，诱导相关免疫细胞释放促凝因子[14］。⑤在对肿瘤行抗肿瘤药物、化疗、手术等治疗时，也会引起不同程度的凝血异常[15］。此外，肿瘤患者体内高凝状态还可能与患者自身情况差，导致相关凝血因子合成障碍有关。在多种因素综合作用下，癌症患者体内凝血功能的异常为肿瘤的生长、浸润及转移奠定基础，而肿瘤细胞的增殖、扩散进一步影响凝血功能，二者在患者体内形成恶性循环。有研究表明，通过改善凝血功能，影响血栓形成，有可能阻碍肿瘤的转移及延长患者生存期[16］。

1.3 D-二聚体与NSCLC相关研究

汤晓庆等[17］研究发现，肿瘤患者中异常D-二聚体主要分布在肺癌患者。武珊珊等[18］、崔红霞等[19］研究进一步表明，D-二聚体水平在NSCLC患者血浆明显高于健康体检组。宋旭等[20］通过回顾性分析567例肺部结节手术患者资料发现，肺癌患者的D-二聚体水平显著高于肺部良性结节患者（P<0.001）。此外，监测NSCLC患者体内D-二聚体水平对评估患者放化疗效果有一定帮助[21-22］，Fukumoto等[8］研究发现，术前患者体内D-二聚体水平可作为完全切除的NSCLC患者的独立预后因素。但在各种血栓、弥散性血管内凝血等多种疾病均可出现凝血功能异常，D-二聚体水平也受多种因素影响，D-二聚体对NSCLC的影响仍需要进一步研究。

2 CEA

2.1 CEA的来源

CEA起初被认为是只在人类消化系统肿瘤中表达的特殊抗原。CEA家族可分为3个分支：CEA相关细胞粘附分子、妊娠特异性糖蛋白和伪基因。所有CEA相关细胞粘附蛋白均属于免疫球蛋白超基因家族，其与细胞膜相关，在正常组织和癌组织中表现出复杂的表达模式，其中原始成员胆道糖蛋白可能参与信号或调节转导，可能与其他CEA亚家族成员有关[23-24］。CEA家族成员涉及多种病理生理功能，包括细胞-细胞粘附、妊娠、免疫、新生血管、胰岛素稳态调节和癌变。正常机体内也可检测到CEA，一个健康成人的大肠每天至少产生50~70 mg CEA；CEA还具有调节肿瘤细胞增殖和分化的作用。CEA的过表达导致许多上皮癌进展和免疫功能障碍[24］。大量研究数据显示，CEA水平在其他恶性肿瘤患者体内均有不同程度的升高，其中肺癌占有重要比例，CEA检测目前被应用于许多癌症的诊断、分期、监测和预后。

2.2 CEA与NSCLC相关研究

崔浩等[24］通过对7万余人的研究发现，CEA在食管癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、肺癌中的平均浓度均高于检测阈值（3.4 ng/mL），且结肠癌和肺癌的CEA值均高于10.0 ng/mL，具有较高的诊断意义。张立等[25］通过对254例肺癌患者开展CEA、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、细胞 角 蛋 白 19片 段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）联合检测，发现肺癌组的CEA以及CYFRA21-1明显比良性病变组高，且差异具有统计学意义。刘小燕[26］的相关研究结果与张立等的研究结果一致，并得出NSCLC组中腺癌的CEA水平高于鳞癌的结论。

3 SCC-Ag

3.1 SCC-Ag的发现

SCC-Ag作为丝氨酸/半胱氨酸抑制家族的一种糖蛋白，参与正常和恶变时的蛋白分解调控，是鳞状上皮癌的重要肿瘤标志物。可存在于正常的鳞状上皮细胞内，非恶性肿瘤细胞所特有。恶性肿瘤发生时，SCC-Ag因细胞增殖而释放入血出现异常增高。SCC-Ag升高最为多见的是宫颈鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等，而且随着疾病的进展SCC-Ag水平也有升高趋势。但是在部分非肿瘤及炎性疾病中，SCC-Ag也会出现一定程度的升高，如良性皮肤病（如湿疹、天疱疮）、良性肺部疾病（如肺结核、成人呼吸窘迫综合征、结节病）、肺功能衰竭等[27-29］，因此临床上需要进行鉴别诊断。

3.2 SCC-Ag与NSCLC相关研究

SCC-Ag对NSCLC和小细胞肺癌的诊断价值不同，李文明等[29］研究发现，SCC-Ag对鳞癌、腺癌及小细胞肺癌的灵敏度分别为65%、52.1%、12.5%，得出其对NSCLC的诊断敏感度相对较高的结论；崔国辉等[30］研究发现，当SCC-Ag水平大于2 ng/mL时，考虑存在NSCLC的概率为95%，肺鳞癌的概率为80%，这意味着SCC-Ag对肺癌诊断价值及分型价值很高，特别是对肺鳞癌有很强的诊断意义。

4 联合检测

目前大量研究表明，多种肿瘤标志物联合检测可提高肺癌患者的检出率，有助于临床早期诊断肺癌，且具有较高的敏感度、特异度。李天林等[31］研究中将SCC-Ag、CEA、NSE进行联合检测发现，联合检测诊断肺癌的敏感度（73.33%）高于各单项检测肺癌的敏感度（SCC-Ag：51.11%；CEA：60.00%；NSE：55.56%）。沈菁等[32］研究发现，CEA与SCCAg联合检测对肺鳞癌及腺癌的灵敏度分别为52.6%、25.0%，均高于CEA（26.3%、16.7%）与SCC-Ag（44.7%、9.7%）单项检测结果。有研究表明，SCC联合CEA检测在提高宫颈癌诊断上有了初步成果[33-34］。CEA联合D-二聚体将有助于提高结直肠癌的早期诊断[35］。徐利芳等[36］比较了CEA、SCCAg、CYFRA21-1、NSE、D-二聚体单项检测及联合检测的灵敏度，结果同样发现联合检测的价值（85.3%）高于各单项检测（CEA：50.6%；SCC-Ag：37.6%；CYFRA21-1：37.6%；NSE：52.4%；D-二聚体：62.4%），与孙洪帅等[37］研究结果一致，且其同样发现肺癌患者的D-二聚体水平明显高于肺良性病变组及健康对照组，与胡树珍等[38］研究结果一致。苏航就[39］通过对比CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1及D-二聚体在肺癌、肺良性病变及健康人群中的水平，分析单项及联合检测对肺癌早期诊断的效能，发现4项联合检测的灵敏度及特异度均优于单项检测。但目前就D-二聚体联合相关肿瘤标志物诊断NSCLC的研究相对较少，其诊断意义值得进一步研究探讨。

5 小 结

肺癌因早期多无特异临床症状而难以被察觉或被误诊误治，从而错过治疗的最佳时间窗，发现时多为晚期，预后较差。研究表明，原位癌治愈率接近100%，Ⅰ期肺癌患者的五年生存率达60%～90%，而Ⅲb期和Ⅳ期患者的五年生存率仅为5%～20%，提示早期诊断是改善肺癌预后的关键[40］。对肺癌患者的早期筛查中，相关肿瘤标志物的检测较为普遍，但是，单项肿瘤标志物检测对诊断肺癌的敏感性及特异性均有限，大多数研究认为联合检测可弥补其不足，从而提高肺癌检出率。多项研究发现，CEA在腺癌中的表达水平高于鳞癌及小细胞肺癌，SCC-Ag在鳞癌中的表达水平高于腺癌及小细胞肺癌[25-27，32，36］，CEA与SCC-Ag联合有助于NSCLC的鉴别[41］。肺癌患者普遍存在凝血异常（晚期更甚），而D-二聚体是凝血指标中与肺癌相关性较强的指标，部分文献已证明3者联合检测对NSCLC进行早期筛查和诊断，可提升敏感性和特异性，但因目前检索到的相关文献较少以及查阅的文献中样本量有限，仍需进一步探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突