PET/CT在鼻咽癌诊疗中的应用

黎川华，陈森，糜旭昶，覃运海，农军，林荫光

广西壮族自治区南溪山医院 a. PET/CT分子影像中心；b. 放射治疗中心，广西 桂林 541000

引言

鼻 咽 癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）是 常 见的头颈部恶性肿瘤，中年为发病高峰，男性发病率高于女性，且该病具有地域性，在我国呈南高北低趋势[1-2]。正电子发射断层显像/计算机断层扫描（Positron Emission Tomography/Computed Tomography，PET/CT）是生物功能影像与解剖形态影像的组合，既能提供肿瘤位置、形态、大小等解剖学信息，又能体现肿瘤的代谢功能状态。其在NPC 精准放疗靶区的设计、预后分析及疗效监测等方面具有明显的优势，如依据不同标准摄取值（Standardizes Uptake Value，SUV）的靶区自动勾画，以及依据肿瘤糖代谢浓聚引导放疗剂量给予疗效评估等。本文对PET/CT 在NPC 诊疗中的应用进行综述。

1 PET/CT在NPC精确放射治疗中的应用

放射治疗是NPC 最主要的治疗手段，随着放疗技术、影像技术及计算机数字化的发展，放射治疗进入精准化时代，NPC 患者的局部控制率和总生存期也随之明显改善，但患者的放射毒副反应仍不容忽略。由于鼻咽部周边都是重要器官，大剂量照射会引起器官功能损伤，如吞咽困难、听力障碍、颅神经麻痹和颞叶坏死等[3]。如何实施精准、低毒副反应且不影响疗效的NPC 放疗是亟需解决的问题。分子影像技术可提供丰富的个体化信息，使其在精准放疗下降低放疗毒副成为可能。

1.1 在靶区勾画中的应用

准确的肿瘤靶区勾画是放射治疗的首要任务。在代谢成像中靶体积的选择和靶区勾画具有关键的作用。PET/CT是功能与结构成像模式，其在放疗中不仅可以描绘原发肿瘤，还可以揭示以前未诊断的淋巴结区域，且与单纯的结构成像相比，PET/CT 被证实可以使靶区尺寸减小，在保护正常组织的同时也可允许靶区剂量的增加[4]。Karashima 等[5]研究表明，PET/CT 在区分肿瘤组织与炎症、发现潜在转移病灶等方面有显著的优势，能减少靶区勾画的差异，提高靶区的准确性。PET/CT 是目前描述头颈部肿瘤区（Gross Tumor Volume，GTV)、临床靶区（Clinical Target Volume，CTV）和计划靶区（Planning Target Volume，PTV）的最佳成像方法[6]，对于晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）疾病尤其重要[7]，据报道，约50% 的头颈肿瘤放疗计划因PET/CT 的应用而改变[8]。林勤等[9]的研究表明，在晚期NPC 中，不断增大的肿瘤可能逐渐对周围正常组织造成压迫而引起水肿等，进而导致出现异常信号，使依据MRI 勾画的GTV 增大，而依据PET 勾画的GTV 可能更接近肿瘤的真实体积。Caldas 等[10]对全切除的喉部和下咽肿瘤进行了研究，以手术标本作为“金标准”与不同成像模式（CT、MRI、FDGPET）进行对比，研究结果表明18F 标记的氟脱氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET 在描绘原发肿瘤GTV方面显示出更高的准确性，且靶体积显著减少。

PET/CT 在NPC 靶区勾画中有一定的优势，常用的勾画方法包括目测法、SUV 2.5 阈值法、35%～50%峰值范围定义边缘法，但何种方法更适合在放疗中应用仍值得进一步研究。临床上通常采用SUV＞2.5 的标准标记高代谢区域作为肿瘤范围，但在实际勾画中存在差异。林勤等[9]研究表明，目测手动勾画以高于本底绕鼻咽部肿瘤环晕逐层勾画或以30% SUV 为阈值自动勾画都是可行的。黄光等[11]的研究指出最大标准化摄取值（Maximum Standardized Uptake Value，SUVmax）的40%勾画的靶区与实际体积比较相符。Samolyk-Kogaczewska 等[12]在舌癌的阈值勾画研究中指出，SUVmax的30%用于原发性肿瘤勾画和SUVmax的30%～40%用于GTV 的勾画是最匹配的。以上几种方式的勾画都存在争议，其实利用SUV 值自动勾画肿瘤体积都可能存在差异，因为不同的图像重建、算法及量化方法[13-14]，以及部分体积效应、感兴趣区的大小和形状等因素都会影响SUV 值。同时PET/CT 应用于放疗计划中，其成像、可变形图像配准和剂量传递的不确定性，都会影响靶区勾画。目前NCCN 指南尚未将18F-FDG PET/CT引入NPC 的治疗疗程中，也尚无统一的方法勾画靶区，所以这些仍需我们进行验证及进一步研究。

1.2 在靶区剂量引导中的应用

随着诊疗技术的进展，NPC 的治疗疗效得到了显著的改善，但仍有7%～13%的NPC 患者在治疗后有残留及复发[15]。有文献[16]指出NPC 复发可能是由在剂量约为70 Gy的第一个疗程的确定性放疗中存活下来的抗辐射肿瘤细胞引起的。因此，用类似于70 Gy 的剂量照射患者，对疾病控制可能不是最理想的，更高的剂量可能会更好地控制肿瘤。如何识别这些需要更高剂量的区域，且不引起更严重的辐射毒性作用需要我们去探索。在2000 年Ling 等[17]首次提出的“剂量雕刻”放疗概念，就是将肿瘤划分成对射线不同敏感的区域，进而增加射线抗拒区或减少敏感区的放疗剂量。PET 分子成像生物学特性，包括代谢、增殖、氧气输送和消耗、受体或基因表达，这些都可能是潜在的电离辐射反应因子[18]。Cao 等[19]回顾分析了接受正电子发射断层显像/磁共振检查（Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance，PET/MR）的NPC 患者图像，进而获取了肿瘤代谢相关区域，并指出这些可能是NPC 放疗剂量雕刻的潜在靶区。Zhao 等[20]的研究表明，肿瘤内部的乏氧环境与其中乏氧因子的存在有关，乏氧促进细胞内葡萄糖转运蛋白和己糖激酶的表达，其表达水平的提升会增加细胞对18F-FDG 的吸收，所以FDG 浓聚区也是肿瘤乏氧严重区，该区会成为放射线抗拒区，进而成为放疗后残留和复发的根源。在放疗中依据这些肿瘤内的生物学特性差异，可调整肿瘤内部的放疗剂量[21]，Chao 等[22]的研究指出，选择性地提高头颈部肿瘤的乏氧区域剂量可以减轻辐射抵抗，进而提高控制率。Yan 等[23]研究指出，与传统的剂量计划相比，基于PET/CT 图像体素引导的自适应“剂量雕刻”放疗可以将患者的肿瘤控制概率从平均30%提高到90%，而正常器官剂量体积参数保持相似或更小。因此基于PET/CT 的放疗计划可勾画更精准的剂量靶区，给予更优化的剂量分布且更能保护重要器官。由此可见，放疗剂量雕刻是非常具有前景的放疗技术，也取得了一些有重要价值的结果，但功能影像的生物代谢信号强度和治疗剂量之间的依赖关系仍未知，临床实施中存在不确定性，这些都需进一步研究探索。

2 PET/CT在判断NPC预后中的运用

尽管NPC 对放化疗敏感且使用精准调强放疗等新治疗技术，但局部晚期患者的预后仍不理想[24-25]，有近30%的患者出现治疗失败，甚至是远处转移[26]。预后分析对治疗的决策有重要的意义，NPC 预后预测因素众多，分期是重要的因素，吴事海等[27]通过多因素预后分析指出，TNM分期是复发和转移的高危因素，随着TNM 分期增加，复发和转移率升高。也有学者[28-29]指出，一些以早期T/N 和临床分期为特征的NPC 患者在根治性放化疗后短期内疾病进展迅速，这种现象很难与临床分期状态所预测的预后相一致。因此，更加需要分析其他指标来量化预后，进而针对预后不良因素加强治疗和监测，才有助于提高患者生活质量和生存率。18F-FDG PET/CT 可以反映肿瘤生物学特征，如SUV、肿瘤代谢体积（Metabolic Tumor Volume，MTV）和病灶糖酵解总量（Total Lesion Glycolysis，TLG）。这些肿瘤代谢参数在NPC 的相关研究中正在被探索，可能是预后及确定长期生存的标志物。

SUV 值作为衡量病灶增殖、代谢的参考，与患者的预后有着密切的关系。Hung 等[30]研究指出，原发肿瘤和颈部淋巴结的SUVmax是调强放疗NPC 患者无远处转移生存率（Distant Metastasis-free Survival，DMFS）的独立预后因素，具有较低SUVmax患者的5 年DMFS 显著提高。Chan 等[31]研究原发肿瘤和颈部淋巴结的SUVmax时指出当原发肿瘤SUVmax＜7.5 和颈部淋巴结SUVmax＜6.5 的患者具有更好的无病生存率。Cho 等[32]报道NPC 颈部转移淋巴结的SUVmax是DMFS 的重要预测因子，而鼻咽的SUVmax 并不能很好地预测DMFS。其实SUVmax仅是代表感兴趣体积内的最高体素值，其并未揭示肿瘤体积内的异质性，且局部体积效应、SUV 评估时间、测量方法、体型等因素都会影响SUVmax。因此使用代谢参数SUVmax进行预后评估仍存在争议。近年来，代谢体积参数如MTV 和TLG 在预后方面被认为比代谢参数更有效，因为它们可以反映肿瘤负荷以及代谢活动[33]。John 等[34]比较PET/CT 各种代谢参数，并得出了高MTV＞25.8 cm3都是负面的预后因子，且高MTV 可以被认为是接受同步放化疗NPC 患者总生存期和无进展生存期的独立预后因素。李金娇等[35]研究分析指出，PET/CT 勾画的肿瘤代谢活跃区鼻咽原发灶剂量是5 年无局部复发生存率的独立预后因素；鼻咽原发灶肿瘤代谢体积≥11cm3、颈部转移淋巴结SUVmax≥7 和颈部转移淋巴结肿瘤代谢体积≥14 cm3是5 年无远处转移生存率的独立预后因素。

MRI 结合PET 通过多参数成像在头颈部恶性肿瘤的表征和预后方面提供更多的优势[36]，表观扩散系数（Apparent Diffusion Coeffcient，ADC）是通过扩散加权磁共振成像获得的参数，是功能性MRI 的一个组成部分，反映了组织的微血管循环、细胞密度和膜完整性，在NPC 中具有较好的预后价值[37]，且与PET 参数具有互补性。Kim 等[38]在一项分析72 例患者治疗前的前瞻性研究中，确定了几种PET/MR 衍生的生物标志物作为术后复发的预测因子，其中包括代谢性肿瘤体积、代谢性肿瘤体积比和平均表观扩散系数。Becker 等[39]的研究比较SUV 和ADC 参数及其互补性，通过结合SUV 和ADC 参数显示更好的风险分层，并发挥出色的作用。

PET/CT 不同部位的代谢参数与NPC 预后的关系尚未明确[40]。PET/CT 功能参数对NPC 预后预测受制因素较多，包括PET/CT 机器扫描参数设置、功能参数测定阈值设定、计算方法以及放化疗方案等。依据PET/CT 扫描的参数、NPC 的生物学组特性、治疗方案及患者的身体状况等资料建立预后评估模型或许是今后预后评估的一个方向。

3 PET/CT在NPC诊疗、复发中的应用

鼻咽部放疗后其局部解剖结构改变会干扰局部残留、复发的检出。因此，鉴别诊断一直是临床急需解决的问题，早期检出复发并及时进行治疗，对提高患者的生存率具有重要意义。鼻咽镜是显示黏膜复发最直接有效的方法，然而由于放疗后鼻咽部黏膜出现广泛的纤维痂皮生成、黏膜充血，且部分复发位于咽旁，致使鼻咽镜的检查均比较困难。同样CT 或MRI 在诊断NPC 复发时也受到放疗后组织结构改变、肿瘤残留等因素的影响，且对于病灶较小还未出现结构改变的NPC 更是难以实现早期诊断。而PET/CT 具有代谢显像功能，且这些代谢的改变先于形态的改变，可以根据这些差异提供病变信息，因此其诊断残留或复发比常规影像学具有更高的灵敏度和特异性[41-42]。李继会等[43]研究显示，在判断NPC 复发、转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值方面，18F-FDG PET/CT 的判断均高于CT、MR。刘丽娟等[44]荟萃分析PET/CT 与DWI/MRI 在评估NPC 放疗后的价值指出，PET/CT 敏感度（92%）高于DWI（88%）。虽然PET/CT 在鉴别治疗后病变与残留或复发方面很有前景，但其检查繁琐、费用高且未纳入医保范围，限制了该项目的广泛使用。

4 总结与展望

PET/CT 在NPC 诊疗领域取得了一定的成果，如精准放疗靶区勾画、生物靶区剂量引导、预后分析等方面均显示了较好的应用价值，但仍存在一些不足。受药物及成像参数等影响，基于SUV 值的自动勾画大体瘤床区有较大的差异；因生物代谢信号强度和局部放疗剂量增减之间的关系仍然未知，基于PET 代谢特性的剂量雕刻存在盲目性；PET/CT 影像学特性对NPC 预后预测存在度量单一可能不够客观，特别是对有限的生物学特性数据，因此，预后分析应综合考虑患者的身体状况和治疗方案等。随着PET/CT的广泛应用及相应技术的发展，乏氧PET 成像、细胞增殖和代谢PET 成像、PET/CT 组学及人工智能等技术引起了人们的广泛关注。乏氧显像剂18F-氟硝基咪唑可识别、定位肿瘤中的缺氧，为精确的放射计划提供了希望；增殖显像剂18F-胸腺嘧啶可衡量肿瘤细胞的增殖活性，为治疗方案的指导发挥积极作用；人工智能的应用及机器学习算法的发展为PET/CT 组学研究提供了更多的参考信息，利用先进技术可以直接从影像中提取高斯纹理特征数据，是传统影像指标的补充[45-47]。随着精准医疗的发展，以上这些新兴的研究方法，势必会在NPC 患者风险分层、治疗方案选择及预后的评估等方面凸显较大的应用价值。