经颅磁刺激在神经康复中的应用

许嘉月 蔡桂元 兰 月

广州市第一人民医院康复医学科，华南理工大学附属第二医院(广州510180)

近年来，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)作为一种安全、无创的神经调控新技术，正逐渐广泛地应用于神经康复治疗中。TMS是利用时变的脉冲磁场作用于中枢神经系统，在大脑内诱发感应电场，改变皮质神经细胞膜电位，进而引起相应生理生化反应的一种神经调控技术。由于可以激活皮质脊髓运动通路，TMS可用于神经系统的多种功能评估和治疗。1982年Polson[1]等人提出了周围神经的磁刺激，初步证明了对神经干进行磁刺激的安全性和可行性。在此基础上，Baker[2]等人创造了经颅磁刺激的操作方法，在大脑皮层使用的磁刺激重复频率比周围神经磁刺激更高，刺激强度更强。本文对TMS在神经康复中的应用进行综述，认为其具有良好的应用前景，但是更明确的作用机理和更安全高效的治疗方法仍有待进一步研究探索。

1 TMS的作用机制

目前用于临床治疗和研究的经颅磁刺激类型主要有以下几种：重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)、Theta 爆发式经颅磁刺激(theta burst stimulation, TBS)和成对关联磁刺激(paired associative stimulation, PAS)，每种刺激模式的作用机制各不相同。

1.1 rTMS

rTMS在特定脑区重复进行强度不变的连续刺激，无衰减地传递到大脑表面，产生一个能引起表浅轴突去极化的电场，从而激活皮质，引起神经细胞膜去极化而产生动作电位[3-4]。rTMS的疗效受刺激频率、强度、脉冲数等刺激参数和刺激部位的影响[5]，研究表明，高频(high-frequency, HF) rTMS可增加皮质兴奋性，而低频(low-frequency, LF)rTMS降低皮质兴奋性[6-7]。丁千[8]等人研究指出rTMS可诱发神经的可塑性变化从而发挥对神经系统疾病的调节作用。

1.2 TBS

TBS在 rTMS 基础上加上簇状节律式刺激，其刺激强度相对更低，而且刺激时间相对较短。已有研究表明TBS对大脑活动的影响与rTMS相似，与rTMS相比，TBS的主要优势在于其能显著缩短刺激时间。传统的rTMS过程一般需要20～45分钟，而TBS则只需要1～3分钟的刺激时间[9]。TBS包括间歇性 TBS(intermittent theta burst stimulation, iTBS)和连续性TBS(continuous theta burst stimulation, cTBS)。iTBS可引起大脑皮层兴奋性长时程电位增强(long term potentiation, LTP)，cTBS则引起大脑皮层兴奋性长时程抑制(long-term depression, LTD)。iTBS增强皮质兴奋性持续20分钟左右，而cTBS300或600次总脉冲(20 s或40 s持续时间)，可抑制20或60分钟[10]。

1.3 PAS

PAS则是把中枢 TMS 与外周神经电刺激按照一定时间间隔结合起来，成对激活大脑皮质运动区，常应用于在脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)等神经损伤患者中。PAS基于结合LTP和LTD的原理，人工诱导突触前和突触后神经元在时间上相关联的激活[11]。

2 TMS在脑卒中后康复中的应用

2.1 在脑卒中后运动障碍中的应用

运动障碍是卒中后常见功能障碍[12]，这给患者的日常生活带来诸多不便。基于半球间竞争抑制理论[13]，目前临床上常用高频rTMS提高患侧半球的兴奋性，或者使用低频rTMS降低健侧大脑半球的兴奋性，重建半球间平衡以促进运动功能的恢复。Long[14]等人将62例患者随机分为3组:①低频rTMS组(健侧半球1 Hz rTMS)；②低频-高频 rTMS组(健侧半球1 Hz rTMS，患侧半球10 Hz rTMS)；③假刺激组。使用Fugl-Meyer运动功能评估和Wolf运动功能测试对上肢运动功能进行评估。结果显示联合使用低频和高频rTMS比单侧使用低频rTMS更有利于上肢运动改善。

此外，Niimi[15]提出在睡眠中应用rTMS可能增强神经可塑性，将脑卒中患者分为睡眠组和清醒组并对2组进行rTMS干预，发现睡眠期间进行rTMS可能更有利于改善卒中患者的上肢运动功能。由于实验方案、刺激参数、评估手段等高度不均一性，同时目前大部分关于TMS对运动障碍影响的研究样本量小，不同研究均存在不确定性，也不能排除患者自身潜在调节因素的影响，所以未来应进一步探索疗效肯定的TMS治疗方案。

2.2 在脑卒中后认知障碍中的应用

卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是指在脑血管事件后出现并持续存在6个月以上的以认知损害为主要特征的临床综合征，以记忆功能受损、注意力减弱、视觉空间功能障碍、执行功能障碍和失语症等为临床表现。我国脑卒中后认知功能障碍的发生率高达80.97%[16]，其发病机制较复杂，目前大多研究认为与卒中部位的大脑结构损害、脑血管事件后炎症反应[17]、大脑分子结构变化、遗传等因素相关[18]。兰月等通过研究发现rTMS对卒中后记忆能力、语言能力、执行功能[19]、平衡功能[20]和视觉空间能力等认知功能障碍有理想疗效[21-22]。徐光青等[23-24]采用rTMS刺激右侧前额叶背外侧区(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)和后顶叶皮质并进行注意网络测试发现在视觉空间注意中定向功能的关键是右侧后顶叶，执行功能的关键是右侧前额叶。Kim[25]将亚急性期脑卒中患者分为2组，对实验组大脑左侧DLPFC进行高频rTMS(20 Hz)，对照组不进行任何TMS, 一个月后随访时评估患者的认知能力、情绪、语言和日常生活活动，发现高频rTMS对左侧半球病变患者认知功能及情绪恢复均有积极作用。

Yin[26]对34名PSCI患者开展随机对照试验探究rTMS对PSCI患者认知障碍改善的潜在神经相关性。该研究采用低频波幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)和功能连接(functional connectivity, FC)分析方法，测量静息状态下的脑活动和功能连接的关系。结果显示相比于没有接受rTMS治疗的患者，rTMS可改善PSCI患者的认知功能和日常生活活动，认知功能改善与左侧前额叶皮层的ALFF增加、右侧前额叶皮层和右侧腹侧前扣带皮层的FC增加有关。Li[27]等人研究发现低频rTMS刺激对命名的疗效肯定，但对重述和理解能力的疗效不明显。Bucur和Papagno[28]通过研究证实了rTMS对卒中后语言障碍的治疗具有长期的明显效果，但仍存在一定的安全风险，未来的挑战是收集更确切的TMS疗效和安全性的证据。

2.3 在脑卒中后吞咽障碍中的应用

吞咽障碍是脑卒中后并发的一种严重临床综合征，发生率大约是40%～70%，吞咽障碍会导致脱水、营养不良、肺炎和误吸的风险增加，吸入性肺炎就是卒中后吞咽障碍患者重要死因之一[29]。rTMS可改变单侧大脑半球卒中后吞咽相关皮质的兴奋性，有助于促进吞咽功能的恢复。为探究TBS对吞咽障碍的疗效，魏新华团队[30]在健康受试者舌骨上肌运动皮层进行不同的TBS方案后，确定脑网络的度中心性(degree centrality, DC)改变。所有受试者在TBS刺激前后均进行静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)扫描。结果表明，cTBS主要导致同侧DC增加，iTBS能够促进吞咽运动皮层的兴奋性，增强包括双侧感觉运动网络在内的大脑多个区域的连通性，在吞咽障碍的治疗中可能有很大潜力。林拓[29]等人以舌骨上肌群运动诱发电位为评估指标和阮秀杭[31]等人以局部一致性为评估指标，发现TBS可以有效调节舌骨上肌群运动皮质兴奋性，iTBS可以逆转cTBS对对侧舌骨上肌群运动皮质兴奋性的抑制作用，使双侧舌骨上肌群运动皮质恢复平衡状态。为TBS用于吞咽障碍的治疗提供了重要理论依据。

经莹华[32]等人研究发现在吞咽的动作观察(action observation, AO)和动作执行(action execution, AE)中，左侧辅助运动区(BA6)和左侧颞中回(BA21)的镜像神经元均被激活。AO激活了健康受试者的镜像神经元和吞咽网络，证明了AO在吞咽困难治疗中的潜在价值。

3 TMS在脊髓损伤的应用

脊髓损伤患者的康复训练主要是利用残存神经网络促进功能恢复，Jo和Perez[33]等人假设运动结合脊髓突触的TMS可进一步促进功能恢复。实验将25例慢性不完全性颈、胸、腰椎脊髓损伤患者随机分为10个运动阶段，并结合配对的皮质脊髓运动神经元刺激(paired corticospinal-motor neuronal stimulation, PCMS)或假PCMS。TMS引起的皮质脊髓反应的幅度和目标肌肉最大自主收缩的幅度在PCMS联合或不联合运动后增加了40%～50%，而在假PCMS联合运动后却没有增加，研究结果表明，对脊髓突触的定向TMS可能是促进不同程度瘫痪和脊髓损伤的运动恢复的有效策略。

有研究报道，约有80%SCI患者会伴随神经病理性疼痛，Nardone[34]等以高频rTMS刺激皮质运动前区及DLPFC发现rTMS较假rTMS刺激更有利于改善脊髓损伤后的疼痛。Yilmaz[35]等人通过对患者进行rTMS刺激和假rTMS来研究TMS对SCI患者顽固性神经痛的镇痛作用。在治疗前、治疗后10天、治疗后6周和6个月采用视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)对疼痛进行评估。结果显示rTMS刺激组和假刺激组VAS评分均显著降低(真实rTMS组，P= 0.004；假 rTMS组，P= 0.020)。进一步分析显示，与刺激前相比，真rTMS组在治疗后第10天和治疗后第6周有显著差异，而假刺激组仅在治疗后第10天与刺激前相比有显著差异。认为rTMS对SCI中顽固性神经性疼痛的镇痛效果并不优于安慰剂，然而，TMS治疗6周以上疼痛明显缓解，提示长期TMS治疗有利于改善SCI患者的顽固性神经痛。

Petrosyan[36]发现在脊髓水平上施加rTMS可促进受损脊髓突触传递，进一步证实了TMS在评估SCI患者脊髓水平神经传递的可塑性变化和下运动通路的康复中具有重要价值。目前虽然不少研究表明TMS可用于治疗脊髓损伤后的痉挛、神经性疼痛和躯体运动障碍，但仍然需要进一步的研究来证明不同的刺激方案和不同的皮层刺激部位是否可能引起更显著和更有益的临床效果。

4 TMS在帕金森中的应用

帕金森是一种多发于老年人的神经系统病变，主要临床表现为运动迟缓、齿轮样强直、静止性震颤、蹒跚步态等，严重者可伴随精神症状[37]。帕金森的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元退化，基底神经节下游通路发生病理生理改变，导致机体多巴胺分泌减少，对乙酰胆碱的抑制作用减弱，造成患者体内乙酰胆碱作用增强，从而引起运动功能受损、静止性震颤等症状[38]。低频rTMS通过调控大脑兴奋性抑制大脑儿茶酚胺代谢，促进颅内释放多巴胺，同时抑制体内多巴胺分解，从而增加机体多巴胺含量，进而发挥减轻帕金森患者运动迟缓等临床症状的作用[39]。

Latorre[40]等通过研究发现经颅磁刺激可能改善帕金森病的运动症状和抑郁症状，通过fMRI等神经影像学方法研究发现rTMS对帕金森的抗抑郁作用与大脑左侧DLPFC相关[41]。Makkos[42]等人探究高频rTMS刺激大脑左侧DLPFC对帕金森患者抑郁的影响发现DLPFC高频rTMS对帕金森患者抑郁和生活质量均产生有益影响。更有研究发现在帕金森患者中对 DLPFC的rTMS改善抑郁症与选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)治疗在抑郁改善方面的效果相当。但与SSRI相比，在DLPFC上进行rTMS并没有改善帕金森患者的运动功能和认知功能[43]。所以，rTMS的这种作用还需要进一步的临床试验来证实。

5 TMS在抑郁症中的应用

抑郁症常表现为情绪低落、思维迟钝、意志减退等情感障碍，严重者会出现自残、自杀行为，严重危害患者身心健康和生存质量。自2008年美国食品药品监督管理局批准TMS用于抑郁症临床治疗[44]以来，大量研究发现在药物治疗的基础上联合经颅磁刺激对抑郁症具有较为理想的效果。目前TMS治疗抑郁症常选用的刺激部位为DLPFC，常用的刺激模式为左侧高频刺激和右侧低频刺激[45]。最近有研究对于刺激部位的选择提供了更有力的依据[46]，一项关于抑郁症患者神经影像学表现的研究发现抑郁症患者的前扣带皮质(subgenual anterior cingulate cortex, sACC)和后扣带皮质(posterior cingulate cortex, PCC)出现异常活动，而分析患者影像学特征发现患者左侧和右侧DLPFC分别与sACC和PCC存在功能连接，所以选择两侧DLPFC作为治疗抑郁症的刺激位点。更有研究[47]发现根据大脑神经网络的功能连接通过fMRI进行神经导航发现可更精准地定位刺激部位，而且更准确地记录疗效。

现有研究报告的rTMS治疗抑郁症的有效率为29%～46%，存在较大异质性[48-49]，这与抑郁症本身是一种异质性较高的临床综合征有关[50]，所以近年来精准rTMS治疗抑郁症已成为研究热点。与传统rTMS治疗抑郁症均采用刺激患者DLPFC模式不同，精准rTMS根据抑郁症患者的临床症状亚型或个体磁共振影像特征选用个体化的刺激方案，进而优化rTMS治疗抑郁症的疗效。

Drysdale[51]等通过fMRI揭示大脑功能连接，将抑郁症分为四种神经生理亚型(即生物型)，研究发现高频rTMS刺激对不同生物型抑郁症患者的疗效具有显著差异。对生物Ⅰ型患者效果最好，有效率高达82.5%，生物Ⅲ型次之，有效率为61.0%，对于生物Ⅱ型和生物Ⅳ型患者的有效率分别为 25.0%和 29.6%。虽然目前许多关于精准rTMS治疗抑郁症的研究仍处于初步探索阶段，但也为临床治疗提供了一定思路，希望通过针对性的靶点治疗进一步提高rTMS在抑郁症中的疗效。

6 问题与展望

TMS在神经康复中具有一定应用价值的同时也存在一定的争议，绝大部分研究显示TMS作为一种无创的神经调控手段治疗神经系统疾病安全性较高，能明显改善患者的临床症状，但也有部分研究显示TMS治疗存在安慰剂效应，合适的刺激频率和刺激靶点的选择也尚未得到一致的认可。目前很少有研究表明TMS在神经系统疾病治疗中的长期影响，因此TMS的长期疗效尚需进一步开展大样本、多中心、设计科学的高质量临床试验。不同的TMS刺激部位、时间、频率、强度、是否对神经系统疾病的康复存在不同的效应，这将是以后研究的重要切入点。