皮肤时序性衰老与光老化

刘悠云 仲辉

关键词：皮肤衰老；时序性衰老；光老化；延缓皮肤衰老成分

从古至今，不论是神话故事还是历史记载，人们对“长生不老”的追求从未停止。也许青春永驻只是一种美好幻想，但人们对延缓皮肤衰老、维持青春美丽的努力却从未停止。

皮肤衰老是一个复杂的演变过程，分为外源性老化以及内源性老化，包括细胞形态以及功能上的改变，主要表现为皮肤松弛、弹性下降、干燥、皱纹增多、汗腺皮脂腺分泌失调、免疫调节能力下降等。

01皮肤时序性衰老

影响皮肤衰老的内源性因素包括时间、遗传因素与激素等，其中，随年龄而逐渐老化的被称为时序性衰老。

皮肤时序性衰老的特征包括皮肤变薄、干燥、细小皱纹、弹性降低、色素异常沉着、头发变白和脱发等[1]。具体临床表现为表皮变薄，乳头状真皮衰减，网状真皮占比增大，相关微毛细血管循环减少，表皮营养供给减少，皮肤抵抗剪切力能力下降，网状真皮中致密胶原密度降低[2]。

时序性衰老主要由活性氧（ROS）氧化损伤，细胞复制能力下降和细胞外基质（ECM）降解增加三个因素推动[3]。皮肤线粒体中的ROS主要来自于角质形成细胞（KCs）和皮肤成纤维细胞（FBs）。ROS的积累主要由蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）失活导致的受体酪氨酸激酶（RTK）的激活造成。RTK的磷酸化激活下游的信号通路，诱导基质金属蛋白酶（MMPs-1，-3，-9）的表达，抑制前胶原-1的表达[4]。

ROS是衰老皮肤中MMPs增加的主要驱动力，衰老过程中产生的ROS通过增加MMPs的表达，抑制转化生长因子-β（TGF-β）信号转导。TGF-β是ECM的生物合成的主要调节因子，在人真皮FBs中调节胶原的产生和降解。TGF-β的抑制导致胶原断裂和胶原生物合成减少[5]，从而促进ECM的降解。

一些与年龄相关的皮肤疾病被证明与衰老细胞的比例增加有关。目前皮肤细胞中最常用的衰老标记物包括β-半乳糖苷酶（SA-βgal）、细胞周期阻滞蛋白（p16Inl4a）等，在时序性衰老的真皮与表皮样本中均可检测到。

02皮肤光老化

影响皮肤衰老的外源性因素包括紫外线（UV）辐射、环境污染等，其中对皮肤表型影响最为主要的则是光老化，尤其是由中波紫外线（UVB）所致的光老化[6，7]，光老化是指由紫外线辐射引起的慢性皮肤损害。

光老化在皮肤上的临床表现包括不规则的色素沉着、粗糙的纹理、表皮增厚、显著的弹性损失、松弛、皱纹粗大加深、毛细血管扩张等[8，9]。

胶原蛋白是构成皮肤的主要材料，占皮肤脱脂干重的77%。胶原蛋白中超过70%是I型胶原，约15%以III型膠原存在于ECM中，是构成结缔组织的主要成分[10]。随着光老化进程，I型和III型胶原前体减少，III型胶原较I型胶原占比升高。紫外辐射对弹性纤维的作用不仅表现在皮肤的皱纹与松弛，还会影响周围微环境中的微脉管系统和免疫细胞[2]。

光老化过程中局部色素沉着的增加主要是由于基底表皮层中黑素细胞的增殖。光老化皮肤中最常见的色素性病变包括老年斑、雀斑、日光性色斑以及脂溢性角化病等。

此外，还有一些关于光老化皮肤特征的研究表明，光老化皮肤的感觉神经以及与光老化强度相关的表皮神经纤维数量会相对增加；皮肤的光老化与血管数量，尤其是真皮上部的血管的减少，也有关联；还观察到皮肤中淋巴管密度的降低[11]。

光老化机制中的核心环节之一是UV辐射诱导的活性氧自由基（ROS）的生成。一方面，生成的过多的ROS直接或间接地引起损伤事件。UV辐射被基因组DNA吸收，引发细胞周期的停滞，DNA的修复/损伤[12]。紫外线照射诱发ROS生成，ROS作为强氧化剂，与体内各成分发生氧化反应，造成蛋白质、脂质以及染色体的损伤事件。另一方面，ROS激活各信号通路共同作用于皮肤的损伤衰老过程。紫外线辐射在皮肤中引起的多效性反应在很大程度上是由于UV照射同时激活多个受体酪氨酸激酶（RTKs）。从而一方面诱导基质金属蛋白酶如MMP-2，MMP-9的表达增加，促进ECM中胶原蛋白和弹性蛋白（如IV型胶原蛋白）的降解。另一方面促进IL-1（白介素-1）、IL-6、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）等炎症因子的释放，引发炎症反应，导致皮肤组织红肿，同时也可损伤线粒体，进一步促进活性氧的生成，不断加重光老化损伤。

UV辐射通过不同途径下调TGF-β的活性，促进胶原蛋白的降解[11，13]。MMPs主要由KCs与FBs合成，可降解弹性蛋白、明胶以及纤连蛋白。MMPs与其组织抑制因子（TIMP）形成动态平衡控制皮肤组织的变形速度。UV诱导产生的ROS通过间接调控TIMP转录水平或上调MMPs的活性，从而多途径进一步降解胶原蛋白和弹性蛋白[14]。

03化妆品延缓皮肤衰老活性成分及作用机理

尽管皮肤内源性和外源性衰老的表型不同，但它们是由相似的分子途径驱动的。它们的共同特征即ROS的产生和过度表达的MMPs导致的ECM的降解。光老化也并非一种不可逆的现象，一旦反复的损伤停止，FBs就开始合成正常的基质。通过人为干预，虽然不能使光老化的皮肤完全复原，但可以阻滞皮肤损伤，并在损伤部位上形成覆盖健康的真皮组织[15]。

目前化妆品的延缓皮肤衰老途径主要包括清除过量自由基、防御紫外线、促进皮肤细胞新陈代谢、补充胶原蛋白以及弹性蛋白、保湿与修复皮肤屏障、强化肌肤防御以及免疫系统等[16]。

3.1调节ECM

皮肤弹性的维持依靠ECM含量保持在较高水平。目前可通过促进ECM生成以及抑制ECM降解两种途径来实现。视黄醇、维生素以及辅酶等有助于促进ECM的合成，主要通过促进相关基因表达或增加先关酶活性以及相应前体来实现。如荔枝、葡萄籽、红参、没药等的提取物均有报道称其可通过抑制胶原蛋白酶或者弹性蛋白酶的酶活性抑制ECM的降解。此外，还有诸如维生素E、茶叶提取物等活性物质通过抑制MMPs的活性，来抑制ECM降解。

3.2抗氧化

许多植物提取物，含有天然的抗氧化剂黄酮、多酚类二次代谢物，可用于清除氧自由基。目前主要应用于化妆品的抗氧化剂有维生素E、辅酶Q10、酶类抗氧化剂等。

维生素E是人体必需维生素。其结构中的6-羟基-色满环和一个植醇支链共同发挥抗自由基作用，具有延缓衰老、抑制日晒红斑、减少皱纹、润肤消炎等功效，是抗光老化的良好活性成分。

辅酶Q10又称泛醌，是一种类维生素物质，是机体内唯一天然存在的、可再生的脂溶性抗氧化剂，可通过氧化还原型结构的转化，清除体内的自由基，减少氧化应激，并改善线粒体功能障碍。研究观察到浓度0.3%的泛醌可显著减轻眼部皱纹深度。

酶类抗氧化剂常见的包括超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）以及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）。SOD是体内代谢产生的超氧阴离子自由基的天然清除剂，CAT能迅速分解细胞代谢过程中产生的毒性物质过氧化氢，清除自由基对细胞的损伤。GPx通过催化谷胱甘肽，将过氧化氢和脂质过氧化物还原为无毒的羟基化合物。三者中目前关于SOD的研究较为深入，在化妆品的配方应用中较为成熟。

3.3抗炎

延缓皮肤衰老化妆品中常添加的抗炎活性物质包括近年来流行的白藜芦醇、绿茶提取物等。白藜芦醇可直接抑制炎症因子IL-1、IL-6以及IL-8的基因表达，此外还有美白的功效。绿茶提取物则可抑制IL-1、IL-8、IL-10和IL-12等的释放。

3.4改善皮肤屏障功能

改善皮肤屏障中最为重要的一点就是保湿，化妆品中常见的烟酰胺、神经酰胺等，作为内源性活性成分，即可以通过增加角质层水分、脂质以及蛋白改善皮肤屏障功能，又不用过于担心其安全性问题，从而成为了化妆品配方中的热门添加成分。

3.5美白

皮肤衰老的显著表现之一即为色素沉着以及色斑的形成。常见的美白活性成分如视黄酸、曲菌酸、壬二酸、熊果苷、黄酮类成分通过抑制酪氨酸酶的活性达到美白效果。由于美白的机制涉及到氧化作用，因此许多抗氧化剂也具有美白作用。

维生素C也是人体内必需维生素之一，由于其烯醇式结构使其具有强氧化作用，是天然的自由基清除剂，可以还原黑色素，抑制黑色素形成，促进表皮黑色素脱落。

酚类抗氧化剂也主要是通过清除自由基发挥美白作用。间苯二酚对位衍生物，如苯乙基间苯二酚、己基间苯二酚、白藜芦醇、光甘草啶等，通过抑制黑色素以及作为酪氨酸竞争性抑制剂发挥美白功效。特别是苯乙基间苯二酚和己基间苯二酚，其化学结构中一个苯羟基对位上连有较大脂溶性基团，能提高皮肤透过率，因而是时下大热的美白原料。此外，4-丁基间苯二酚作为高效的酪氨酸酶抑制剂，其应用产品对老年斑以及其他面部色素沉着疗效较强。

3.6抗糖基化

抗糖基化是近几年抗衰老化妆品市场上比较热门的一个概念，其根据为非酶糖基化衰老学说（NEG），目前相关的抗糖基化活性成分主要仍为抗氧化剂，如Vc、VE、亚硒酸钠、核黄素、锌、锰等[17]。

04延缓皮肤衰老活性成分开发的现状与展望

由于当前延缓皮肤衰老衰老化妆品中的活性物质以维生素、多肽、辅酶、黄酮以及多酚等植物提取物为主，化学性质不稳定，易被氧化变性，或因相对分子质量太大皮肤渗透性差，或者具有一定的皮膚刺激性，给产品的研发带来了一定的挑战。现有的解决措施包括通过化学衍生化技术进行结构修饰，改良化学性质，如由维A酸衍生化得视黄醇，显著降低皮肤刺激性；通过包裹技术，对辅酶、维生素、油性植物成分进行包裹已达到防止活性物质被氧化，增强皮肤渗透性的目的；还有通过调整配方，采取纳米乳技术为活性物质的传递、产品稳定性提供了有效的实现方案[18]。

05结语

皮肤是人抵御外界侵袭的第一道物理与生物屏障，受到外界环境中各种外源性刺激以及内源性的时间、激素、遗传因素的影响而逐渐衰老。对皮肤衰老各影响因素的细致分类，作用机制的深入研究有助于更全面地了解皮肤衰老的概念，更具针对性高效率地筛选开发具有延缓皮肤衰老功效的化妆品活性成分。