经皮左心耳封堵术后短期口服抗凝治疗与抗血小板治疗比较的Meta 分析

杨婧，耿雪，尹磊，尤玲，张光明，谢瑞芹

预防脑卒中是非瓣膜性心房颤动患者管理的核心部分[1]，长期口服抗凝治疗是常规治疗手段，但许多患者存在抗凝治疗的绝对或相对禁忌证，目前经皮左心耳封堵术已成为预防脑卒中的一种替代治疗策略[2-3]。对于经皮左心耳封堵术后患者，研究推荐至少口服抗凝治疗45 d，以预防器械表面血栓形成[4-5]。美国FDA 建议，左心耳封堵术后患者应用华法林和阿司匹林45 d 后，继续服用阿司匹林和氯吡格雷6 个月，这与PROTECT-AF 研究和PREVAIL 研究中使用的方案一致[4,6]。

然而，有些问题可能阻碍了FDA 这种抗栓策略的广泛采纳。首先，经皮左心耳封堵术主要用于有口服抗凝禁忌证或高出血风险的患者，用这种策略可能有较高的出血风险。其次，短期口服抗凝治疗的依据主要来源于Watchman 封堵器相关研究，可能并不适用于其他封堵器。在真实世界中，经皮左心耳封堵术后抗血小板治疗得到了广泛应用。欧洲心律协会（EHRA）/欧洲经皮心血管介入学会（EAPCI）经皮左心耳封堵专家共识建议，有口服抗凝禁忌证的患者术后应接受1～6 个月的双联抗血小板治疗[7]。近期一项倾向性匹配研究显示，与口服抗凝治疗相比，抗血小板治疗更易发生器械相关血栓，而两种策略的栓塞事件及大出血风险相似[8]。但EWOLUTION 注册研究显示，抗血小板治疗是安全、有效的[9-10]。且有些研究表明，经皮左心耳封堵术后短期双联抗血小板治疗的器械相关血栓发生率较低[11-12]。

本研究旨在通过系统回顾和Meta 分析，比较经皮左心耳封堵术后短期口服抗凝治疗和抗血小板治疗的器械相关血栓、脑卒中、大出血发生风险，以期为经皮左心耳封堵术后抗栓治疗策略的制定提供参考信息。

1 资料与方法

文献检索策略：检索2002 年1 月至2021 年11月PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网数据库中符合以下纳入标准的研究：（1）研究对象为接受经皮左心耳封堵术的非瓣膜性心房颤动患者；（2）研究类型为前瞻性或回顾性研究；（3）经皮左心耳封堵术后短期内接受不同的抗栓治疗方案，包括口服抗凝治疗或抗血小板治疗；（4）评估不同抗栓治疗策略的安全性和疗效。排除标准：（1）＜10 例受试者的研究；（2）数据缺失的研究；（3）病例报告、综述、指南、细胞和动物研究。为避免发表偏倚，同一队列的亚研究也被排除。对于来自同一个研究人群的多篇文献，采用最具包容性的文献数据。中文关键词：左心耳封堵、抗凝治疗、抗血小板治疗；英文关键词：LAAC、LAAO、left atrial appendage occlusion、left atrial appendage closure、anticoagulants、antiplatelets。

资料提取和质量评价：由两位独立的评价员选择研究，应用导向性表格独立录入研究相关数据：（1）一般资料，包括研究题目、第一作者、发表的刊物名称、发表时间、语种、样本量、经皮左心耳封堵术后口服抗凝治疗或抗血小板治疗等；（2）研究特征，包括观察对象、研究方法、干预措施及质量控制；（3）结果测量，包括脑卒中、大出血、器械相关血栓。当两位评价员录入的结果不一致时，通过相互讨论解决，如仍有不同意见，则咨询第三位评价员。采用Jadad 量表对纳入的随机对照研究进行质量评价，4 分以上的研究被认为是高质量研究；采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对纳入的观察性研究进行质量评价，5 分以上的研究视为高质量研究。质量评价工具用于评价文献的质量，但并不能决定文献纳入与否[13]。

统计学方法：采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行统计分析。纳入本研究的测量指标均为计数资料，故使用OR 为结果分析的统计量。采用I2检验评估各研究的异质性，如I2＞50%，认为该研究具有显著的异质性，则采用随机效应模型进行分析；若各研究无明显异质性，则采用固定效应模型合并分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征（表1）

表1 纳入研究的基本特征

初步检索出文献1 478 篇，经阅读题目和摘要剔除重复或不符合纳入标准的文献后，剩余82 篇；进一步除外综述、个案及不相关文献以及数据缺失、受试者不足10 例的文献后，剩余17 篇；阅读全文后，最终纳入15 项研究，其中随机对照研究1 项，观察性研究14 项（包括10 项前瞻性队列研究和4 项回顾性研究），共包括5 500 例患者，其中3 215 例接受抗血小板治疗，2 285 例接受口服抗凝治疗。

2.2 经皮左心耳封堵术后短期口服抗凝治疗和抗血小板治疗对临床结局的影响比较

器械相关血栓：共14 项研究[8,10-12,14-18,20-24]（共5 404 例患者）报告了器械相关血栓发生率，其中2 224 例患者接受口服抗凝治疗，3 180 例接受抗血小板治疗。异质性检验显示，各研究无明显异质性（I2=44%，P=0.04），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，经皮左心耳封堵术后，与短期口服抗凝治疗相比，抗血小板治疗在器械相关血栓发生风险方面的差异无统计学意义（OR=1.34，95%CI：0.91～1.97，P=0.14），见图1。

图1 经皮左心耳封堵术后短期口服抗凝治疗和抗血小板治疗的器械相关血栓发生风险比较森林图

脑卒中：共12 项研究[8,10,14-15,17-24]（共4 823 例患者）报告了脑卒中发生率，其中2 100 例患者接受口服抗凝治疗，2 723 例接受抗血小板治疗。异质性检验显示，各研究无明显异质性（I2=0%，P=0.78），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，经皮左心耳封堵术后，与短期口服抗凝治疗相比，抗血小板治疗在脑卒中发生风险方面的差异无统计学意义（OR=1.27，95%CI：0.75～2.16，P=0.36），见图2。

图2 经皮左心耳封堵术后短期口服抗凝治疗和抗血小板治疗的脑卒中发生风险比较森林图

大出血：共11 项研究[8,10,14-18,20-22,24]（共4 794 例患者）报告了大出血发生率，其中1 993 例患者接受口服抗凝治疗，2 801 例接受抗血小板治疗。异质性检验显示，各研究无明显异质性（I2=0%，P=0.87），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，经皮左心耳封堵术后，与短期口服抗凝治疗相比，抗血小板治疗在大出血发生风险方面的差异无统计学意义（OR=1.26，95%CI：0.92～1.74，P=0.15），见图3。

图3 经皮左心耳封堵术后短期口服抗凝治疗和抗血小板治疗的大出血发生风险比较森林图

2.3 经皮左心耳封堵术后短期口服抗凝治疗和双联抗血小板治疗对临床结局的影响比较

鉴于目前双联抗血小板治疗已成为左心耳封堵术后有口服抗凝禁忌患者的首选策略，本研究在二次分析中排除接受单联抗血小板治疗的患者（n=598）后，进一步比较了经皮左心耳封堵术后双联抗血小板治疗（n=2 617）与口服抗凝治疗（n=2 189）的有效性及安全性。

Meta 分析结果显示，经皮左心耳封堵术后，与口服抗凝治疗相比，双联抗血小板治疗在器械相关血栓（OR=1.15，95%CI：0.52～2.54，P=0.73）、脑卒中（OR=1.26，95%CI：0.65～2.46，P=0.49）以及大出血（OR=1.42，95%CI：0.92～2.17，P=0.11）发生风险方面的差异均无统计学意义。

2.4 敏感性分析

通过固定效应模型和随机效应模型分析比较的方法进行敏感性分析，结果显示，固定效应模型与随机效应模型的分析结果相似（表2），提示本研究Meta 分析的结果具有较好的稳定性。

表2 固定效应模型与随机效应模型分析比较结果

通过每次去除1 项研究逐一进行分析，结果显示，经皮左心耳封堵术后，与短期口服抗凝治疗相比，抗血小板治疗在器械相关血栓、脑卒中、大出血发生风险方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

3 讨论

本Meta 分析的主要发现是，经皮左心耳封堵术后接受短期口服抗凝治疗和抗血小板治疗的患者中，器械相关血栓、脑卒中及大出血的发生风险相似。

左心耳封堵术与凝血系统显著激活相关。研究显示，左心耳封堵术后凝血酶原片段1+2 和凝血酶-抗凝血酶Ⅲ增加，但血小板并没有被明显激活[25]。近期研究表明，与抗血小板治疗相比，口服抗凝治疗可明显抑制左心耳封堵术后凝血系统的激活[14,17]。在犬模型中开展的一项临床前研究表明，经皮左心耳封堵术后28 d 时，封堵器表面可检测到纤维蛋白血栓[26]。上述生物学和组织学研究结果均表明，与抗血小板治疗相比，口服抗凝治疗可能在降低经皮左心耳封堵术后血栓形成风险方面更有优势，一些临床研究结果也支持上述结论。Søndergaard 等[8]的研究结果显示，左心耳封堵术后，短期华法林治疗与抗血小板治疗相比，器械相关血栓发生率较低（1.4% vs.3.1%，P=0.018）。然而，来自真实世界的EWOLUTION 注册研究显示，抗血小板治疗也是安全而有效的，在不同抗栓治疗策略下器械相关血栓的发生率并无显著差异[9-10]。有些学者认为，在Søndergaard 等[8]的研究中，抗血小板治疗的高器械相关血栓发生率可能与部分患者接受单联抗血小板治疗相关[27]。有研究提示，在经皮左心耳封堵术后早期，单联抗血小板治疗可能不足以预防血栓栓塞并发症的发生[28]。一项法国回顾性研究表明，经皮左心耳封堵术后单联抗血小板治疗可能是一种较差的方案；而多变量分析显示，经皮左心耳封堵术后接受双联抗血小板治疗与器械相关血栓发生风险较低有关[12]。在一项单中心前瞻性队列研究中，术后双联抗血小板治疗的应用也得到了令人满意的结果：出院时双联抗血小板治疗的器械相关血栓发生率明显低于口服抗凝治疗（1.7% vs.15.8%，P=0.042）[11]。不同的研究结果可能与研究人群以及成像方法不同有关。并且，不同类型封堵器的内皮化过程及血栓形成特征也不尽相同[26]。本Meta 分析结果显示，经皮左心耳封堵术后短期抗血小板治疗和口服抗凝治疗在器械相关血栓发生风险方面的差异无统计学意义。进一步的分析显示，双联抗血小板治疗与口服抗凝治疗在预防器械相关血栓方面的有效性也相似。

有研究显示，器械表面血栓的存在与较高的脑卒中发生率相关[29-31]，是术后随访期间缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的独立预测因素[12]。因此，本研究进一步比较了左心耳封堵术后不同抗栓策略下的脑卒中发生风险。结果显示，抗血小板治疗和口服抗凝治疗在脑卒中发生风险方面也相似。考虑到氯吡格雷抵抗的问题[32]，以及一些研究报告双联抗血小板治疗不足以预防血栓形成的证据[33]，有些学者并不推荐经皮左心耳封堵术后首选双联抗血小板治疗[12]。综合目前的证据来看，对于有严格口服抗凝禁忌证的患者，术后短期抗血小板治疗对于预防器械相关血栓和脑卒中是有效的。

鉴于接受经皮左心耳封堵术治疗的大多数患者有较高的出血风险，因此，封堵术后的抗栓治疗方案在预防器械相关血栓的同时，应尽可能降低出血风险。本Meta 分析结果显示，尽管部分患者存在抗凝禁忌，接受口服抗凝治疗的患者出血风险高，但术后抗血小板治疗在降低出血风险方面并无明显优势，双联抗血小板治疗与口服抗凝治疗的出血风险也相似。以上结果表明，抗血小板治疗对于出血风险高的心房颤动患者是一种安全、可行的选择，但仍然存在出血风险。平衡血栓形成与出血风险是确定这类患者的最佳抗栓治疗策略的关键。研究显示，经皮左心耳封堵术后的出血风险与双联抗血小板治疗相关，围术期如果由双联抗血小板治疗改为单联抗血小板治疗，出血风险会明显降低[9]。因此，缩短双联抗血小板治疗的疗程可能是高出血风险患者降低出血风险的一种策略。目前并没有研究证明经皮左心耳封堵术后双联抗血小板治疗的最佳疗程及药物选择，这需要进一步探索。

目前仍不能确定经皮左心耳封堵术后的最佳抗栓治疗方案以及疗程，大多数证据来自于观察性研究或小样本临床随机研究。因此，需要在更大规模的经皮左心耳封堵术后队列中评估抗血小板治疗的有效性及安全性。目前正在进行的ANDES随机研究比较左心耳封堵术后口服抗凝治疗和双联抗血小板治疗在预防器械相关血栓方面的优劣（NCT03568890）。正在进行的ADALA 研究也是一项随机对照研究，主要评估左心耳封堵术后新型口服抗凝药与双联抗血小板治疗的有效性及安全性[34]。这些大规模随机研究的结果将有助于确定经皮左心耳封堵术后的最佳抗栓治疗策略。

本研究存在局限性。首先，纳入本Meta 分析的研究大部分为观察性研究，因此终点的确定和分类可能会根据各研究的定义而有所不同；其次，本Meta 分析纳入的封堵器类型包括塞式封堵器及盘式封堵器，但并没有根据封堵器类型进一步进行亚组分析；最后，由于只有小部分患者在经皮左心耳封堵术后接受单联抗血小板治疗，因此无法进行有意义的亚组分析来比较单联抗血小板治疗与口服抗凝治疗的有效性及安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突