TKI联合化疗治疗卵巢癌术后伴发副肿瘤性小脑变性1例报告

党会芬 王玉凤 罗旭 王千千 田迎霞

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050

副肿瘤综合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）发病率较低，是指在恶性肿瘤体内由肿瘤细胞产生的抗体或介导的细胞免疫作用于远离肿瘤原发部位的器官导致的一系列神经系统功能障碍的疾病。早期症状不典型，多见于成年女性，可以并发多种实体瘤，如乳腺肿瘤、小细胞肺癌及妇科生殖系统肿瘤，早明确诊断、及时接受治疗可以改善患者神经症状和临床预后［1-2］。本报道1例卵巢癌术后综合治疗两年后出现以“头晕、步态不稳”神经系统受累症状，结合患者病史及PET-CT及头颅核磁检查，最终确诊为副肿瘤性小脑变性。

1 病历资料

1.1 病史及查体 患者女性，50岁，主因“间断头晕1月，加重伴步态不稳1月”于2019年11月入院。2017年2月3日患者行卵巢恶性肿瘤减灭术（全子宫＋左侧附件切除术＋大网膜切术后），术后病检回报：高级别浆液性癌。术后完成6周期TP方案化疗。2019年10月下旬患者无明显诱因头晕、恶心不适，并步态不稳，后症状进行性加重，不能独立行走，就诊外院查肿瘤标记物示：CA125 31.2U/mL，免疫球蛋白IgA 3.6mmol/L。头部MR提示：双侧额叶皮层下散在缺血性脑白质改变，鼻中隔向左侧偏曲，双侧小脑球小叶未见异常信号影，PET-CT检查示：卵巢癌根治术后治疗后，慢性咽炎，双侧颈部深部多发小淋巴结代谢轻度增高，慢性淋巴结炎，双肺门及纵隔内多发淋巴结代谢轻度增高，考虑淋巴结炎。左侧闭孔内肌结节状FDG代谢轻度增高，建议密切随访，除外转移可能，痔疮，第三胸椎血管瘤，颈椎及腰椎多发椎体骨质增生。患者头晕呈进行性加重，并出现言语不利、眼球震颤，恶心、呕吐、全身无力，为行进一步检查，于2019年11月2日就诊我院。既往无特殊，婚育史、家族史无特殊。入院查体：体温36.9℃，呼吸18次/分，脉搏90次/分，血压120/76mmHg。患者慢性病容，营养中等，神志清楚，语言欠流利，高级皮层功能未见异常，双侧瞳孔等大同圆直径为3.0mm，对光反射存在，双侧眼球持续垂直粗大眼震，双侧咽反射消失，余颅神经检查未见异常，四肢肌力4级，肌张力正常，四肢腱反射减弱，病理反射未引出，双下肢针刺觉减退，振动觉减弱至消失。双侧指鼻、轮替、跟膝胫欠稳准，闭目难立征不合作。独立行走不能，脑膜刺激征阴性。

1.2 辅助检查 入院后查生化全项示：ALT 84.6U/L，r-谷氨酰转肽酶83.0U/L，总铁结合力44.10μmol/L。乳酸脱氢酶245.0U/L，a-羟丁酸脱氢酶199.9U/L，血清钾3.35mmol/L，降钙素及白介素6正常。凝血示：活化部分凝血酶原时间19.3s。肿瘤标记物示：CA125323.0U/mL，HE-4 17.2pmol/L，JJH 66.48%，JJQ 82.27%，CEA、AFP、CA724均在正常范围。

1.3 治疗与随访 患者卵巢癌术后2年余，结合目前症状与体征，完善检查，排除颅内转移、脑卒中、中枢感染及遗传性共济失调等，临床诊断考虑为卵巢癌术后复发合并亚急性小脑变性。治疗经过：2019年11月4日给予丙种球蛋白0.4g/kg，治疗5天，患者头晕症状未见改善，且处于卧床状态，遂于2019年11月9日开始口服盐酸安罗替尼胶囊靶向治疗控制肿瘤进展，具体药物及剂量：盐酸安罗替尼胶囊8mgpoqd d1-14（空腹）；查无明显化疗禁忌，于2019年11月9日开始给予TP方案化疗，根据体表面积，计算剂量为：TXT 120mg ivd d1+DDP 30mg ivd d1-d3 q3w；并给予抑酸、止吐等对症支持治疗。总共完成3周期化疗联合靶向治疗，胃肠道反应Ⅱ度，未见明显骨髓抑制，肝肾功正常，治疗后患者精神较前好转，头晕减轻，言语不利较前改善，可以良好沟通，恶心、呕吐好转，饮食尚可，短期内体重增加5kg，患者可下地由家属搀扶活动。后因新冠疫情原因，患者未及时返院治疗，随访3月后因肿瘤进展去世。

2 讨论

2.1 卵巢癌化疗药物进展 卵巢癌作为女性生殖器官常见的肿瘤之一，其发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，其死亡率在三者中居首位，5年生存率仅为20%～30%，早期症状无明显特异性，70%患者在初诊时已是晚期，2年复发率高达70%，严重威胁女性健康。因此对于铂敏感复发卵巢癌的治疗策略的选择，成为急需探讨的问题。一项发表在新英格兰医学杂志的Ⅲ期随机对照研究（GOG－0213）［3］，该研究旨在比较铂敏感复发卵巢癌二次减瘤术后再化疗与直接化疗对生存的影响，结果发现两组患者中位OS与中位PFS均无统计学差异。并且预估不能R0切除患者，应该直接选择化疗。根据多项欧洲6国的前瞻性研究表明，TP方案被证实为可提高生存期，以铂类为基础的联合化疗是NCCN推荐的一线方案。

2.2 分子靶向治疗进展 近年来，随着卵巢癌发病机制研究的深入，分子靶向治疗卵巢癌已进入一个全新的时代，抗血管生成药物在卵巢癌的治疗中显示出较好的抗肿瘤效果［4-5］。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制（VEGFR）1－3、（PDGFR）α/β、FGFR、c-Kit和Ret等激酶活性［6］，影响肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成和肿瘤微环境等。在多个瘤种初步临床试验显示出良好的有效性与安全性。2015年获得FDA卵巢癌孤儿药的认定。2019年ESMO大会报道一项安罗替尼联合含铂化疗治疗复发/转移性妇科肿瘤的II期临床研究，结果显示患者可获益于安罗替尼联合化疗的治疗方案。一项由闫涛教授牵头的二期临床实验研究在2020年入选了美国妇科肿瘤学会（SGO），该研究采取安罗替尼与化疗联合治疗卵巢癌，旨在改善疗效，延长患者无进展生存期，提高患者预后。结果显示有效率为58.8%，疾病控制率在82.4%，总体安全性可控，有望成为晚期一线治疗标准［7］。

2.3 PNS的治疗现状 PNS是继发于免疫介导的神经元功能障碍或恶性肿瘤非转移性并发症，目前发病率和流行程度尚不清楚［8］，其特征是亚急性步态不稳定，可能发展为泛小脑综合征，伴有眩晕、复视、关节炎、四肢和共济失调［9］，随着疾病的发展，小脑缺陷的严重程度往往远远超过其他大多数小脑综合征，使患者无法坐立，甚至无法说话［10］。PNS这种临床症状被认为是免疫介导的神经元功能障碍或死亡的结果。PNS可发生在肿瘤发现之前、之后或与肿瘤同时发生，有些病例甚至包括恶性肿瘤的首发症状，其发病机制尚不明确，可能是抗神经细胞抗体与细胞表面结合导致靶蛋白功能障碍，也可能是抗体与细胞内抗原结合最终导致细胞死亡一种交叉免疫反应（即抗肿瘤抗体交叉神经抗原）。副肿瘤性小脑变性常见的抗体，其中最常见的包括与乳腺及妇科肿瘤密切相关的anti-Yo（PCA-1），PCA-2与肺部恶性肿瘤相关，以及anti-Hu（ANNA-1）、anti-Ri（ANNA-2）和anti-Tr52［11］。目前亚急性小脑变性的治疗暂无高质量的循证医学证据指导，现有的相关文献报道显示PNS的治疗依赖于对原始肿瘤的治疗，糖皮质激素、血浆置换、IVIG、利妥昔单抗和环磷酰胺均未显著改善神经系统症状。

2.4 治疗心得和体会 本例患者为中年女性，卵巢癌术后2年余，亚急性起病，以头晕为首发症状，呈进行性加重，主要表现为小脑受损的症状与体征，恶心、呕吐、双眼眼震、共济失调，同时伴有构音障碍，体格检查时患者慢性病容，营养中等，神志清楚，语言欠流利肌腱反射减少，双侧眼球持续垂直粗大眼震，双下肢针刺觉减退，振动觉减弱至消失。双侧指鼻、轮替、跟膝胫欠稳准，闭目难立征不合作，独立行走不能。入院完善行头部CT、MR，及PET－CT等检查排除小脑卒中、小脑肿瘤、感染、颅内压增高、中毒性小脑病变，排除营养障碍、变性、感染、内分泌腺体、遗传、外伤、中毒、卒中等因素，虽未见明显转移灶，综合肿瘤标记物考虑卵巢癌复发，结合患者目前症状及体征，考虑为亚急性小脑变性，出现于肿瘤发生之后，符合其诊断。患者最终的临床诊断卵巢癌术后复发合并亚急性小脑变性。治疗方案选择：①患者为铂敏感复发卵巢癌，骨髓储备良好，基于患者病情复发并无二次减瘤指征、PNS治疗依赖于对原始肿瘤治疗的原则，化疗方案继续选择一线方案紫杉醇联合顺铂；②抗血管生成治疗联合化疗获益明显，总体安全性可控。安罗替尼靶区聚焦，能透过血脑屏障，对抗血管生成相关激酶选择性强，安罗替尼的IC50值更低，药物分子活性更强，给药剂量低。另外安罗替尼采取服用2周停药1周的给药方案，患者机体状态能够更好恢复，毒性的累积更少。总体副作用小，患者依从性更好。经靶向联合化疗治疗3周期，患者神经系统症状有所改善，患者生活质量得到提高。本例患者的治疗提示我们在临床接诊此类病人时，应该注意追溯病史；排除生理结构缺陷；充分了解患者小脑性共济失调的发病和进展速度以及既往治疗是否有效，是挖掘其病因的关键线索；完善影像学检查，排除中风、出血和小脑肿瘤；临床仍需与感染、炎症、毒性、营养和副肿瘤原因等疾病相鉴别；诊断副肿瘤性神经系统疾病，如肿瘤阴性患者，脑脊液评估对这些患者至关重要，同时筛查抗神经细胞抗体，如乳腺或生殖器官肿瘤抗yo，小细胞肺癌抗hu抗体，乳腺或肺部抗ri，睾丸抗ma2等；建立肿瘤患者全程规范化管理，尽可能早期开始治疗，避免不可逆的神经元随着时间推移发生丢失；副肿瘤综合征的治疗目前仍以针对原发肿瘤治疗为主，小分子TKI入脑能力强，对于神经系统症状似有改善，需要更多循证依据验证；副肿瘤神经系统疾病的治疗需要MDT介入，包括肿瘤科、神经内科和外科医生，针对恶性肿瘤的及时治疗对病人的整体预后很重要。