核因子κB 在子痫前期发病机制中的研究进展

赵钰林，王永红

子痫前期（pre-eclampsia，PE）是一种发生在妊娠20 周后的妊娠并发症，以高血压、蛋白尿为明显临床症状，严重时可导致胎盘早剥、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、子痫、HELLP 综合征（hemolysis，elevatedliverfunctionandlow platelet count syndrome）和心肝肾功能衰竭等，是威胁孕产妇及围生儿生命的主要原因之一[1-2]。目前研究认为核因子κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）在PE 患者的胎盘和血管系统中均表达增强，可导致全身炎症反应，参与PE 的病理生理过程[3]。Chaiworapongsa等[4]研究发现微粒（microparticle）以及NF-κB 激活时释放的促炎细胞因子和趋化因子会引起血管炎症，参与PE 的发生发展。Moodley 等[5]的研究发现，中性粒细胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET）可与滋养层细胞相互作用诱导炎症反应，引起PE 患者血管内皮损伤。现对NF-κB 在PE 发病机制中的研究进展进行综述。

1 NF-κB 通路与PE

NF-κB 家族有一个Rel 同源结构域（Rel homology domain，RHD），包括DNA 结合域（DNAbinding，DB）、二聚化结构域（dimerization domains，DD）和核转位序列（nuclear translocation sequence，NSL）[6]。NF-κB 转录因子是由NF-κB1（p50/p105）、NF-κB2（p52/p100）、RelA（p65）、RelB 和c-Rel 这5 种亚基组成并形成不同的同源和异源二聚体[7]。核因子κB 抑制因子（inhibitor-κB，I-κB）包括I-κBα、I-κBβ和I-κBγ 等。NF-κB 与I-κB 结合形成共价键并在细胞质中保持非活性状态，I-κB 激酶（I-κB kinase，IKK）可切断NF-κB 与I-κB 之间的共价键，激活NF-κB。当IKK 接收到炎症等刺激信号时，通过I-κB 的磷酸化和泛素化激活NF-κB，使其与炎症反应相关基因的启动子区结合发挥作用[8]。

PE 患者母胎界面的炎症反应和炎症细胞激活，血管内皮细胞功能障碍。NF-κB（p50/p65）活化时可诱导多种促炎基因的转录[9]。Sakowicz 等[10]研究发现，PE 孕妇血清与胎盘组织中NF-κB 表达显著高于正常孕妇，且随着PE 病情的加重NF-κB 表达增强。Armistead 等[11]研究发现，过度激活NF-κB 可增加促炎细胞因子的产生，炎症和氧化应激则会促进PE 患者体内白细胞活化和中性粒细胞浸润，导致内皮细胞功能障碍，加速PE 的病理生理过程。Socha 等[12]研究发现NF-κB 激活可刺激子宫内膜上皮细胞产生促炎细胞因子，并调节子宫螺旋动脉重塑，导致胎盘功能障碍、内皮细胞损伤。Walsh 等[13]研究表明，PE患者循环中的中性粒细胞可特异性表达内皮蛋白酶激活受体1（protease-activated receptor-1，PAR-1），PAR-1 的激活可触发tet-甲基胞嘧啶双加氧酶2（tet methylcytosine dioxygenase 2，TET2）和NF-κB 从细胞质转移至细胞核，使NF-κB 的转录因子结合位点去甲基化促进炎症反应，引起胎盘氧化应激，同时也可增加内皮通透性形成水肿。Kim 等[14]研究发现，经NF-κB 作用的微小RNA-31-5p（miR-31-5p）可通过下调内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）引起内皮细胞功能障碍、高血压和血管重构，促进PE 的发生发展。Zheng 等[15]研究发现，NF-κB 抑制肽SynB1-ELP-p50i 能够阻止NF-κB 定位与内皮素产生，改善胎盘缺血所致的母体血压增高。Sha 等[16]研究发现，Toll 样受体4（Tolllike receptors 4，TLR4）与滋养层上的脂多糖结合可激活下游转录因子NF-κB，导致滋养层细胞侵袭受损和早期胎盘发育异常。以上研究均说明NF-κB 影响炎症反应及胎盘形成，介导PE 的发生发展。

2 NF-κB 通路与微粒

胎盘来源的微粒又称为合体滋养细胞外囊泡（syncytiotrophoblast extracellular vesicle，STBEV），是包含RNA、蛋白质和脂质的囊泡，以外泌体、微囊泡和凋亡小体的形式从胎盘表面直接释放到母体循环中，导致PE 患者全身炎症反应和内皮细胞功能障碍等一系列的反应[17]。微粒包括内皮细胞源性微粒（mendothelial cells microparticle，EMP）、白细胞源性微粒（leucoytes microparticle，LMP）和血小板源性微粒（platelets microparticle，PMP）等，是一种新的生物标志物，其变化与炎症和内皮细胞损伤密切相关[18]。Cronqvist 等[19]研究发现STBEV 在PE 患者血清中数量明显增加，具有高度的促炎作用，通过激活母体先天免疫系统介导全身炎症反应。Hu 等[20]研究发现，母体内皮细胞损伤产生的微粒是PE 患者中性粒细胞活化和网织红细胞增多的有力刺激因子。Hu 等[21]研究发现胎盘缺氧可诱导高迁移率族蛋白1（highmobility group box 1，HMGB1）表达，通过促进PE 患者内皮细胞产生微粒引起母体内皮损伤、中性粒细胞活化，减少胎盘血流，加剧PE 的发生发展。

Wang 等[22]发现微粒会诱导NF-κB 磷酸化，增加肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎细胞因子的产生，进而增加血管炎症反应。Boisramé-Helms 等[23]研究发现，PE 患者的微粒通过激活NF-κB 促进诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和环氧合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）表达，激发血管炎症反应，引起PE 的发生发展。Giannella 等[24]的研究发现，PMP 通过激活NF-κB 通路促进白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）的释放，进而介导炎症反应。Constantinescu 等[25]的研究发现，微粒通过增加I-κB磷酸化水平诱导NF-κB 活化，也可通过NF-κB 通路导致内分泌细胞功能障碍，引起内分泌功能进行性障碍。Cheng 等[26]研究发现动脉粥样硬化（atherosclerosis）患者的微粒可上调NF-κB 信号通路和血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的水平，阿司匹林可通过阻断此途径对心脏进行保护。Lawlor 等[27]研究发现NF-κB 活性随微粒剂量增加而显著增加，抑制NF-κB 活性可消除微粒对巨噬细胞的杀伤作用。有研究发现，微粒可直接激活中性粒细胞以释放促炎因子，也可激活下游底物NF-κB，促进炎性介质从单核细胞释放，使系统性炎症反应过度，引发血管内皮损伤，导致组织水肿和血管渗漏[28]。以上研究共同提示微粒可增加NF-κB 的表达。

3 NF-κB 通路与NET

NET 是一种由细胞核DNA、组蛋白和颗粒蛋白组成的细胞外网状结构，能够捕获和杀死入侵的病原体[29]。NET 被认为是自身炎症的触发因素。Konecˇná等[30]研究发现，胎盘缺氧激活中性粒细胞产生NET，破坏内皮细胞，导致胎盘损伤和全身炎症反应。Vokalova 等[31]的研究发现，胎盘蛋白13（placental protein 13，PP13）可降低中性粒细胞的凋亡率，促进NET 生成，并通过释放相关蛋白酶增加炎症水平，介导PE 的发生。Moodley 等[32]研究发现，合体滋养层细胞可释放STBEV 和IL-8，导致中性粒细胞活化与内皮细胞损伤，在细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路的刺激下形成NET。

Tonello 等[33]研究发现在不同NET 浓度下NFκB 的磷酸化不同，提示NF-κB 早期激活和NET 诱导的细胞增殖间存在直接关系。Carmona-Rivera等[34]研究发现NET 与巨噬细胞接触后进一步激活NF-κB，产生并释放促炎细胞因子，造成炎症级联反应。Lou 等[35]研究发现在系统性红斑狼疮患者体内存在的某种抗体可与NET 结合，并以Fcγ 受体（Fcgamma receptor，Fcg-R）依赖的方式促进内皮细胞表达NF-κB，加剧炎症反应。Wan 等[36]研究发现在人支气管上皮细胞和人肺泡上皮细胞中，NET 通过激活TLR4/NF-κB 信号通路释放趋化因子，并向炎症部位募集大量的中性粒细胞，新募集的中性粒细胞被激活后再次产生NET，进一步增强炎症反应。An 等[37]发现IL-8 与CXC 趋化因子受体2（CXC chemokine receptor 2，CXCR2）通过ERK/p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）信号通路诱导巨噬细胞产生NET，并通过TLR9/NF-κB信号通路诱导巨噬细胞产生IL-8，导致动脉粥样硬化加重。有研究发现，中性粒细胞可通IKK/I-κB/NF-κB信号级联调节许多介质，从而影响嗜中性粒细胞细胞因子的生成和先天性、适应性免疫，造成血管内皮细胞功能障碍，从而导致PE 的发生和发展[38]。

4 结语

在PE 发生发展过程中，微粒可增加PE 患者血清中NF-κB 的表达，NF-κB 可能是NET 形成的关键调控因子。当微粒作用于中性粒细胞时引起中性粒细胞活化，进一步增加NET 的释放，导致母体血管内皮细胞损伤，加重胎盘功能障碍。NF-κB 被认为是一种非常有研究价值的调节炎症反应的转录因子，在神经病学、心血管科等方面的研究已取得一定进展，但NF-κB 在妇产科学，特别是PE 的预防和治疗等方面的应用报道尚少。本综述明确了NF-κB 在PE 母胎界面炎症反应的作用和价值，为后续通过NF-κB 治疗PE 的研究提供了依据。