薯蓣皂苷元在糖尿病及其并发症治疗中的应用进展

李 晨，王秀颖，谢建军

（河北省三河燕郊福合第一医院中医科，河北 三河 065201）

糖尿病是因胰岛素分泌异常或胰岛素作用缺陷而导致的一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病。据国际糖尿病联合会统计，目前全球糖尿病患者已达4.25亿人。持续的高血糖状态和代谢紊乱可对患者全身多器官和组织（如视网膜、肾脏、神经系统、心血管系统等）造成损害，导致多组织和器官出现功能障碍。目前临床上多采用胰岛素和口服类降糖药治疗糖尿病。患者长期应用口服类降糖药易出现不良反应（如低血糖、骨质疏松、尿路感染、心血管损害等），且部分患者的血糖水平控制不佳[1]。采用胰岛素治疗糖尿病虽然疗效较好，但皮下注射胰岛素较为繁琐，部分患者对治疗的依从性欠佳。因此，需要开发一种新型的、安全性高的降糖药物来治疗糖尿病及其并发症。薯蓣皂苷元是从山药、黄精等植物中提取的生物活性物质，具有降血糖、调节血脂、抗炎、抗氧化等多种药理作用。基于这些药理作用，薯蓣皂苷元可通过多靶点、多通路治疗糖尿病及其并发症（包括糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管病变、糖尿病性心肌病等），其有望成为治疗糖尿病及其并发症的潜在天然药物[2]。本文对近年来薯蓣皂苷元治疗糖尿病及其并发症的研究进展进行综述和分析，为进一步开展薯蓣皂苷元的药理研究提供理论依据。

1 薯蓣皂苷元的简介

薯蓣皂苷元是一种天然的甾体皂苷元，大量存在于山药、胡芦巴、黄精等植物中。薯蓣皂苷元共有6个环，前4个环是甾体核，后2个环以酮的形式相连。其结构特点是：在3β位被羟基取代，在5、6位含有一个双键，在25位具有r构型。薯蓣皂苷元的主结构类似于甾体激素，它是合成脱氢表雄酮（DHEA）等甾体类药物的重要材料。此外，薯蓣皂苷元的3β位常与糖苷结合形成皂苷，如薯蓣皂苷。研究发现，薯蓣皂苷是一种具有抗炎、免疫调节、调节血脂、抗病毒、抗真菌和抗过敏作用的高生物活性皂苷[3]。将薯蓣皂苷元与β-环糊精结合，通过结构修饰制成纳米晶后，其生物利用度可得到进一步提高，这为薯蓣皂苷元的药理研究和临床应用奠定了坚实的基础。

2 薯蓣皂苷元抗糖尿病的作用机制

2.1 抑制肠道中葡萄糖的吸收

碳水化合物经小肠吸收并转化为葡萄糖后，可明显增加糖尿病患者餐后血糖的水平。碳水化合物的消化吸收需要多种酶和载体的参与，如α-葡萄糖苷酶、双糖酶、Na+-K+-ATP酶、钠葡萄糖共转运载体-1（SGLT-1）等。研究发现，薯蓣皂苷元能降低肠道双糖酶和α-葡萄糖苷酶的活性，显著抑制肠道对碳水化合物的吸收，减少葡萄糖的产生。研究指出，薯蓣皂苷元能显著降低链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠肠道中Na+-K+-ATP酶的活性，从而对葡萄糖进入肠上皮细胞的活性转运过程起到抑制作用。刘洋等[4]研究发现，薯蓣皂苷元可抑制SGLT-1的活性及其介导的葡萄糖吸收，从而发挥一定的降血糖作用。

2.2 影响葡萄糖在组织和器官中的代谢

人体内葡萄糖的代谢取决于细胞对葡萄糖的摄取，但葡萄糖不能通过细胞膜的脂质双分子层结构自由进入细胞。细胞对葡萄糖的摄取需要通过细胞膜上葡萄糖转运体（GLUT）的转运功能来实现。薯蓣皂苷元可通过增加GLUT4及其mRNA的表达，增强3T3-L1细胞对胰岛素依赖性葡萄糖的摄取。薯蓣皂苷元还可显著提高血清和肌肉中DHEA的水平，促进骨骼肌中GLUT4的转运及Akt和蛋白激酶C（PKC）的磷酸化，影响骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，从而改善糖尿病患者血糖的水平[5]。此外，人体的肝脏中存在多种葡萄糖代谢途径。当葡萄糖摄入不足时，肝细胞中的肝糖原可分解为葡萄糖，使肝脏的糖异生作用增强，导致血糖的水平升高。薯蓣皂苷元可增加肝细胞对葡萄糖的摄取，降低血糖。究其原因可能是，薯蓣皂苷元可提高肝脏内丙酮酸激酶的活性，导致肝细胞膜上胆固醇与磷脂的比例发生改变，使糖酵解恢复正常，并通过降低葡萄糖-6-磷酸酶的活性抑制肝脏糖异生的功能[6]。

2.3 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指由于各种原因导致胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，使机体代偿性地分泌过多的胰岛素，以维持血糖稳定的一种病理状态。人体组织中积聚过多的脂肪酸和（或）脂质代谢物是引起胰岛素抵抗的重要原因。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）是核受体超家族成员，可调节糖脂代谢及细胞的生长和分化，从而改善胰岛素抵抗。薯蓣皂苷元可调节糖脂代谢，改善糖脂质代谢紊乱，减轻胰岛素抵抗。研究发现，薯蓣皂苷元在人体内外均能降低血糖和胆固醇的水平。这一治疗机制是：薯蓣皂苷可促进PPARγ的表达，提高靶基因mRNA的水平，促进脂肪细胞的分化。研究指出，低浓度的薯蓣皂苷元可抑制高脂饮食小鼠3T3-L1脂肪细胞和脂肪组织中PPARγ及其靶基因的表达，导致PPARγ的转录活性下降。薯蓣皂苷元还能改善妊娠期糖尿病小鼠的血糖水平和胰岛素抵抗，降低其空腹血糖和胰岛素的水平。薯蓣皂苷元的上述作用可能与其能够降低固醇调节元件结合蛋白-1及其靶基因的表达，改善脂质谱的异常变化和氧化应激状态等有关。此外，薯蓣皂苷元还具有雌激素样作用，可通过调控PI3K/Akt信号通路调节葡萄糖的代谢，改善胰岛素抵抗[7]。

2.4 促进胰岛素分泌

胰岛β细胞分泌胰岛素主要受葡萄糖的浓度调节，此外长链脂肪酸及某些氨基酸也可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，以满足组织细胞的代谢需求。薯蓣皂苷元可促进糖尿病大鼠胰岛β细胞的更新，促使部分受损的胰岛β细胞恢复正常功能，使血浆胰岛素的水平升高，从而有助于调控血糖。2型糖尿病大鼠胰岛β细胞中CHOP蛋白、caspase12蛋白和caspase3蛋白的表达水平均会有所升高，这表明内质网应激参与了胰岛β细胞损伤的发生。薯蓣皂苷元可显著降低上述蛋白的表达水平，通过调节内质网应激/UPR信号通路对胰岛β细胞起到保护作用。研究发现，薯蓣皂苷元可促进糖尿病大鼠的胰岛β细胞分泌胰岛素，显著提高其血浆胰岛素的水平，改善其血糖和血脂[8]。

3 薯蓣皂苷元对糖尿病并发症的治疗作用

3.1 治疗糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，也是引起终末期肾病的主要原因之一。氧化应激和炎症反应是糖尿病肾病重要的致病因素。研究发现，薯蓣皂苷元可降低STZ诱导的糖尿病大鼠血清肌酐的水平和尿蛋白排泄率，改善其肾功能。此外，糖尿病大鼠经薯蓣皂苷元处理后，其肾组织中内源性抗氧化因子的水平可明显增加，抑制转录因子NF-κB的磷酸化并调控其表达，改善大鼠血清髓过氧化物酶和氧化应激指标的水平。研究指出，薯蓣皂苷元可通过激活p38-MAPK和JNK通路调节下游炎性细胞因子的表达[9]。Wang等[10]研究发现，薯蓣皂苷元可能通过增强肾脏细胞中Snail（一种带有锌指结构的转录调节分子）的表达来拮抗葡萄糖诱导的上皮-间质转化信号，增加E-钙黏着蛋白的表达并降低α-平滑肌肌动蛋白的表达，抑制高血糖诱导的肾小管纤维化，对肾功能起到保护作用。

3.2 治疗糖尿病性血管功能障碍

糖尿病可引起广泛性血管功能障碍，表现为大动脉僵硬度增加、血管内皮功能和血管平滑肌功能障碍。研究发现，注射薯蓣皂苷元可减轻STZ诱导的糖尿病大鼠的血管内皮细胞损伤，降低血管内皮细胞对苯肾上腺素的最大收缩反应。薯蓣皂苷元可显著抑制主动脉内皮细胞中血管紧张素转化酶、内皮素-1和纤维蛋白原激活剂抑制剂-1的表达，并在棕榈酸存在时纠正胰岛素介导的血管舒张功能异常，改善与炎症反应有关的血管内皮功能障碍[11]。此外，薯蓣皂苷元能显著抑制棕榈酸增强诱导的Ikb蛋白激酶β（IKKβ）和核因子-kB（NF-κB）的磷酸化，下调相关mRNA的表达，抑制血管内皮细胞中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的产生。这表明薯蓣皂苷元可通过IKKβ/NF-κB依赖的方式发挥抗炎作用，抑制单磷酸腺苷激活蛋白激酶依赖性炎症反应的产生[12]。

3.3 治疗糖尿病性神经病变

糖尿病性神经病变是糖尿病常见的微血管并发症之一，可引起肢体疼痛、麻木、感觉障碍、运动能力下降等症状。用薯蓣皂苷元治疗糖尿病神经病变大鼠，可提高其机械和热伤害阈值，降低其痛觉。薯蓣皂苷元可恢复或改善糖尿病大鼠血清NF-κB、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）、TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）的水平，提高其机体抗氧化防御系统的功能，对其痛性神经病变起到一定的治疗作用。研究表明，薯蓣皂苷元可促进坐骨神经损伤的恢复，对脑源性神经营养因子及其受体TrkB起到抑制作用，使下丘脑室旁核和中脑导水管周围灰质腹外侧区神经元的活性降低，从而抑制痛觉的传导[13]。神经生长因子为神经营养蛋白家族成员，其在糖尿病性神经病变的发生发展中起着至关重要的作用。研究发现，薯蓣皂苷元可通过诱导神经生长因子的产生，增加糖尿病大鼠坐骨神经中神经生长因子的含量，提高其神经传导的速度。此外，薯蓣皂苷元还可促进PC12细胞的神经突向外生长，从而减轻糖尿病性神经病变的病理性损伤。目前，临床上尚不明确薯蓣皂苷元能否激活其他神经营养因子，如神经营养蛋白-3、睫状神经营养因子等[14]。

3.4 治疗糖尿病性心肌病

持续的高血糖状态会诱发心肌细胞出现慢性炎症反应和氧化应激，从而导致糖尿病性心肌病的发生。研究发现，糖尿病患者长期使用薯蓣皂苷元进行治疗可改善其葡萄糖耐量和血脂的水平，减少IL-1β、IL-6和TNF-α的产生，降低血清心肌损伤标志物（如心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶和乳酸脱氢酶）的水平。薯蓣皂苷元还可抑制RIP140信号的传导，调节雌激素受体基因的转录，抑制促炎细胞因子的表达[15]。此外，薯蓣皂苷元通过调节Bax和Bcl-2蛋白的表达，可显著降低caspase-3蛋白的表达水平，抑制心肌细胞的凋亡，降低活性氧的水平，显著增强高血糖状态下心肌细胞的存活能力[16]。

4 小结

综上所述，薯蓣皂苷元可通过多靶点、多通路（包括抑制肠道中葡萄糖的吸收、促进组织器官对葡萄糖的吸收和利用、改善胰岛素抵抗、促进胰岛素的分泌等）治疗糖尿病及其并发症。此外，薯蓣皂苷元还具有一定的抗炎和抗氧化作用，可抑制NF-κB、Bax和caspase-3蛋白的表达，提高IKKβ等抗氧化酶的活性。未来需要通过开展更多的临床研究及基础研究，进一步明确薯蓣皂苷元对糖尿病及其并发症的治疗机制。