生殖相关疾病与膳食炎症指数关系的研究进展

申梦丹，贺娟娟，高明霞，梁兰兰，胡俊平

近年生殖相关疾病发病率越来越高，炎症在疾病的发生、发展中起重要作用。饮食是慢性炎症的重要调节因素，其促炎或抗炎特性可能影响机体炎症状态。膳食炎症指数（dietary inflammation index，DII）是一种新的临床膳食评估工具，用于评估个人膳食整体的炎症潜力[1]。目前，国内关于DII与生殖相关疾病的研究较少，本文综述国内外DII与生殖相关疾病的研究现状，主要包括不孕不育相关疾病和生殖系统肿瘤，以期通过饮食指导为患者的身体健康提供帮助。

1 DII的提出与应用

为了促进饮食对人类炎症效应的研究，2009年哥伦比亚南卡罗来纳州大学Cavicchia等[2]首次提出并验证了DII，DII基于1950—2007年发表的所有评估特定食物和成分在特定炎症标志物上作用的同行评审的英文文献衍生而来，将个体的饮食分类为从最大抗炎到最大促炎的连续体，进而评估个人饮食的炎症潜力。2014年Shivappa等[3]进一步明确了该指标的评估，重新审查了2007—2010年发表的同行评审文献，并改进评分系统，将个人饮食的摄入量及其炎症潜力与全球规范联系起来，奠定了DII在疾病研究中的应用基础。白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-10、IL-6、IL-1β、肿 瘤 坏 死 因 子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是评价机体炎症状态的6种反应指标。若一种食物能提高IL-6、IL-1β、TNF-α和CRP水平或降低IL-4和IL-10水平，则记为“+1”，为促炎作用；相反，则赋予“－1”，为抗炎作用；若炎症标志物无任何明显变化，则赋予“0”，为无促炎/抗炎作用。DII评分指标包含45种膳食成分，其中咖啡因、乙醇、β-胡萝卜素、n-3脂肪酸、n-6脂肪酸、丁香油酚、大蒜、姜、洋葱、纤维、番茄红素、叶酸、硒、镁、姜黄、单/多不饱和脂肪酸、黄烷-3-醇、烟酸、黄素、黄烷醇、黄素酶、核黄素、花青素、异黄素、硫胺素、麝香草、维生素A、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、胡椒、迷迭香、锌、绿茶和黑茶这36种成分具有抗炎作用，维生素B12、糖、胆固醇、能量、总脂肪、铁、转换脂肪、蛋白、饱和脂肪这9种成分具有促炎作用。DII评分计算涉及到个人膳食数据的标准化，即Z评分。公式如下：Z=（该成分摄入量－该成分全球每日平均摄入量）/该成分全球每日平均摄入量标准差，将Z值转换为百分数，将每个百分数评分加倍，然后减去“1”，再乘以该成分的特异性总炎症评分，即得到食物最终DII评分。累加每种食物最终DII评分即可得到个人整体膳食DII评分[4]。DII总评分越高，饮食促炎作用越强，反之则抗炎作用越强。目前，DII已广泛应用于多种慢性病的流行病学研究，如肿瘤、心血管疾病、代谢综合征、糖尿病、睡眠障碍、类风湿关节炎、心理障碍及不孕不育等。其中一项针对DII和人类健康的荟萃分析显示，DII与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌之间存在关联[5]，提示DII可作为一个肿瘤营养科学评估指标，为癌症的防治提供新的思路。

2 DII相关作用机制

DII与多种疾病的发病风险有关。其临床作用机制主要存在两种解释。一方面，膳食与炎症反应紧密相关，DII评分越高，表示膳食促炎能力越强。促炎饮食可以刺激中性粒细胞/淋巴细胞比值升高、炎性细胞因子和氧化应激增加，使机体处于全身炎症状态[6]。慢性炎症状态与DNA氧化性损伤有关，这可能导致肿瘤关键抑癌基因和癌基因突变，促进肿瘤的发生和发展，也可为其他潜在致癌机制提供有利的炎性条件[7]。另一方面，膳食的炎症作用可能与某些肠道微生物有关。研究显示，与消耗更多抗炎饮食的受试者相比，消耗更多促炎饮食受试者的肠道中某些特定微生物数量更丰富[8]；同时，抗炎饮食能够通过肠道菌群的间接作用减少体内脂肪聚集[9]，这表明微生物可能参与了膳食发挥炎症作用的过程。因此，膳食通过多种途径直接或间接作用于机体，干扰机体的内环境稳态，从而影响健康。

3 DII与女性不孕

3.1 DII与慢性子宫内膜炎子宫内膜炎是一种持续存在的子宫内膜炎症，大多数患者无明显体征，少部分患者可有下腹部不适感或白带增多等症状。目前国内外尚缺乏DII与子宫内膜炎关系的相关研究，但存在营养素和子宫内膜炎关系的相关研究。例如，硒具有抗炎效果[3]。研究显示，膳食硒的摄入量可显著影响子宫组织中的硒含量，硒缺乏可增加TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的表达，促使小鼠发生子宫内膜炎，而适当补充硒可改善子宫的免疫状态，减少炎症反应[10]。因此，长期不合理的膳食可引起子宫内膜炎，饮食调节可有助于缓解子宫内膜炎症。

3.2 DII与多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）PCOS是女性常见的生殖内分泌代谢性疾病，其属于一种慢性炎症性病症，可引起不孕。Wang等[11]研究指出，DII评分与PCOS发病风险呈正相关，高DII评分人群的PCOS发病风险是低DII评 分 人 群 的1.141倍（OR=1.141，95%CI：1.050～1.240），并且肉-蛋饮食和贝类-虾-乳制品饮食与PCOS的高发病率相关，而地中海饮食则为疾病的保护因素。国外也有研究指出，与DII最低四分位数的参与者相比，最高四分位数的参与者PCOS发病风险可 增 加75%（OR=1.75，95%CI：0.95～3.22），其 中PCOS患者摄入碳水化合物、胆固醇等促炎成分较高，而纤维、多不饱和脂肪酸等抗炎成分较少[12]。以上研究均表明PCOS患者存在异常的饮食模式，以摄入促炎成分为主，而缺少抗炎成分的摄入，DII评分越高，PCOS的发病风险越大。

膳食的炎症作用可通过不同途径促进PCOS的发生、发展。研究显示，膳食影响下丘脑炎症可能是PCOS发病的临床机制之一[13]。在高脂饮食状态下，炎症相关通路被激活，释放IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子，导致小胶质细胞扩张和下丘脑炎症，后者可导致暴饮暴食、体质量增加、胰岛素抵抗，进而增加炎症反应，同时促性腺激素释放激素神经元是位于下丘脑区域调节生殖功能的整合器，也可受到炎症影响，从而共同导致PCOS。此外，氧化应激在PCOS的发病中也发挥关键作用[14]。PCOS患者摄入的高血糖指数碳水化合物更多，这可刺激体内氧化应激反应，进而加重PCOS[15]。但能否通过饮食干预减轻下丘脑炎症、降低机体的氧化应激水平，从而预防或缓解PCOS，仍需进一步研究验证。

3.3 DII与子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）EMs是指子宫内膜组织出现在子宫腔以外的部位，主要表现为痛经、慢性盆腔痛、性交痛和不孕等症状，不孕人群中EMs发病率可达50%[16]。研究显示，DII＞0.86的女性患EMs的可能性是DII≤0.86者的4.14倍（OR=4.14，95%CI=1.50～11.4），且DII评分较高的女性更有可能出现性交困难[17]。EMs的发病风险与膳食的炎症作用有关，促炎饮食可使炎性细胞因子如IL-6和TNF-α的产生增加。研究显示，IL-6和TNF-α能促进子宫内膜细胞的增殖和黏附，也可活化与细胞增殖相关的Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）-信号转导及转录活化因子（signal transducers and activator of transcription，STAT）信号通路，从而导致异位子宫内膜的持续增殖[18]。此外，EMs患者摄入叶酸、镁、维生素D、锌等具有抗炎作用的饮食也较少，进而增加了EMs的发病风险[17]，因此，调整饮食中抗炎成分含量可能对EMs有着积极影响。

4 DII与男性不育

弱精子症是男性不育的常见原因之一，常表现为精子活力低下或缺失。炎症在弱精子症中也起到重要作用。Adoamnei等[19]研究显示，DII评分与进行性精子活力和总精子活力呈正相关；促炎饮食可增加年轻男性的精子活力，但对精子数量、形态无影响。长期摄入促炎饮食的男性也可能有更高的睾酮缺乏风险[20]。同时，大量研究指出西方饮食（如红肉和加工肉类、糖、炸薯条、快餐和高脂肪乳制品等）属于促炎饮食，坚持西方饮食模式可能增加弱精子症发生风险[21]。然而，国内相关研究显示，DII评分与弱精子症之间不存在相关性[22]。低精子活力和睾酮水平均与男性生殖功能障碍密切相关，国内外关于DII与弱精子症关系的观点不一致，这可能是由于研究样本量、地域、饮食习惯等差异的影响，未来还需要进行多中心、前瞻性研究探讨两者的相关性及临床作用机制。

5 DII与生殖系统肿瘤

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是妇科常见的三大癌症。据统计，2020年全球宫颈癌和卵巢癌新发病例分别为60.4万和31.4万，占女性癌症新发病例的6.5%和3.4%[23]。宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌与DII有关，相关研究多以横断面研究为主。

宫颈癌主要是由高危型人乳头瘤病毒持续感染引起的宫颈部位恶性肿瘤，环境和生活方式等辅助因素可能会影响其进展。研究显示，韩国女性DII与宫颈癌的发病风险有关，较高DII评分的饮食可导致高级别宫颈病变的发生风险增加，产生癌变[24]，与意大利Maugeri等[25]研究结果一致，而国内目前尚无此类相关研究。其机制包括：一方面可能是饮食的促炎作用刺激了与癌症相关的氧化应激的增加；另一方面可能是饮食导致与宫颈癌发生风险相关的反转录因子异常DNA甲基化，进而促进了宫颈癌的发生[25]。除宫颈癌外，Liu等[26]荟萃分析显示，妇科癌症尤其是卵巢癌（RR=1.42，95%CI：1.21～1.65）和子宫内膜癌（RR=1.49，95%CI：1.09～2.03）的发生风险与较高DII评分显著相关。已有较多西方国家研究了饮食的炎症特性与卵巢癌风险的关系。针对国外研究的Meta分析显示，较高的DII评分饮食可使个体卵巢癌患病风险增加42%（OR=1.42，95%CI：1.19～1.65）[27]。国内也有相关研究指出，广州女性群体中，膳食的炎症潜能与卵巢癌发生风险呈正相关[28]。可见，饮食因素在卵巢癌的发生、发展中不容忽视，改变饮食结构如摄入较少的炎性食物可能有助于预防卵巢癌。同样，DII也与子宫内膜癌关系密切。Ricceri等[29]研究显示，低DII评分与较低的子宫内膜癌发生风险有关（aOR=3.28，95%CI：1.30～8.26）。而另有研究显示，疾病确诊前饮食的炎症潜能与子宫内膜癌的发生风险或生存率无关[30]。李雪颖等[31]Meta分析显示，DII评分与子宫内膜癌的风险呈正相关（OR=1.16，95%CI：0.95～1.41），但该研究纳入的研究较少，其结论的可靠性还需要进一步验证。因此，关于DII与子宫内膜癌之间的关系还需更多研究数据确定。综上，高DII膳食与多种生殖系统肿瘤的发生、发展相关，可为肿瘤营养辅助治疗提供有力指导。

6 DII的相关饮食指导

饮食干预在疾病的预防和治疗过程中并非起决定性作用，然而大量研究显示饮食中某些特定组分对机体可能具有保护特性，如鱼和橄榄油中的多不饱和脂肪酸与更佳的精子质量和形态有关[32]。饮食中某些促炎成分可增加患病风险，抗炎成分则有助于延缓疾病进展。因此，选择合适的抗炎饮食方案是至关重要的。已证实地中海饮食（富含蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果和橄榄油的饮食，且红肉含量低）是一种抗炎饮食模式，其能够改善不孕症患者尤其是PCOS患者的生育力[33]。因此，建议PCOS患者选择地中海饮食模式，多摄入葡萄和香蕉等水果，多吃粗粮和蔬菜等抗炎食物，少食肥肉、蛋糕等促炎食物。对地中海饮食的高度依从性也能够降低60%的宫颈癌发生风险和49%的子宫内膜癌发生风险[34]。同时2022年美国癌症协会关于预防癌症的饮食指南中也建议食用各种深颜色水果和蔬菜，限制或禁食的食物为红肉、加工肉类、高度加工食品、含糖饮料和精制谷物产品，并且最好限制饮酒[35]。而其中脂肪、糖、富含能量的成分多为促炎作用，因此，建议生殖系统肿瘤患者选择摄入较多的水果和深色蔬菜等抗炎食物，减少高糖、高脂、高热量的促炎食物，并坚持健康的饮食习惯。综上，饮食中增加抗炎成分、减少促炎成分的摄入，合理膳食，可有助于延缓疾病的发生和进展。

7 结语

综上所述，DII作为一种新的膳食评价工具，可以评估饮食的炎症潜力。现有研究表明，较高的DII评分与子宫内膜炎、PCOS、EMs、弱精子症、宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌等疾病的发生风险增加有关，为抗炎膳食有助于延缓生殖相关疾病的发生、发展提供了初步的科学依据。然而，迄今为止已发表的DII与生殖相关疾病关系的研究大多为观察性研究，并不能直接做因果关系推论，且我国关于DII的研究也较少。因此，未来还需更多干预性或队列研究探讨DII的临床意义及作用机制，以期为相关患者及亚健康人群提供更加有益的饮食指导。