中药通过调节炎症因子治疗痛风的研究概述

贺雅萌 王镁

痛风在中医中属“痹证、历节病”范畴，近来研究发现中药可通过调节相关炎症因子水平、调节多条信号通路来发挥抗炎作用，通过调节体内白细胞介素(interleukin,IL)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β)和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等炎症因子的水平，抑制炎症细胞的表达、合成及释放，降低中性粒细胞聚集，减轻炎症反应，达到痛风的治疗效果。同时，中药治疗的有效性[1]及安全性也得到验证[2]。本文通过对中药调节炎症因子治疗痛风的研究成果进行概述，以期为中药在痛风领域的后续研究提供参考。

1 中药通过调节白细胞介素治疗痛风

1.1 白细胞介素参与的炎症反应

尿酸钠(monosodium urate，MSU)进入关节后，可以通过刺激单核/巨噬细胞、淋巴细胞等激活细胞内信号传递，释放IL-1等炎症因子，诱导大量中性粒细胞聚集并激活，介导炎症反应，最终引起关节组织的红肿热痛[3]。IL-1的主要成分IL-1β在其中起到了重要的启动作用，当MSU被吞噬进细胞后，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎性体轴即被激活，内源性损伤相关分子模式促进了NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)前体相互作用，使活化的Caspase-1生成，从而促进IL-1β合成释放。MSU还可以被Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)识别，TLRs激活后可与髓样分化因子88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)结合促使IL-1受体相关激酶磷酸化，最终激活核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)释放IL-1β，此为TLRs/MyD88/NF-κB信号通路，其与NLRP3炎性体轴可协同促进IL-1β基因的表达，加速炎症反应。此外IL-10等抗炎症因子也可以通过抑制炎症因子的释放，缓解痛风炎症。

1.2 中药复方对白细胞介素的调节

在中医治疗痛风的发展过程中涌现过许多经典名方，如二妙丸、四妙丸、白虎加桂枝汤等。其中加味三妙丸是在二妙丸的基础上加入土茯苓和川牛膝，全方仅四味药，相互协同可发挥清热利湿，活血化瘀之功效，符合中医治疗痛风的治则。张晓熙等[4]基于NLRP3炎性体轴和NF-κB信号通路探讨了加味三妙丸防治痛风性关节炎(gouty arthritis，GA)的作用及机制，研究表明加味三妙丸既可以下调NLRP3炎性体轴相关蛋白及Caspase-1的表达，又可以抑制IL-1β相关受体激酶的活化，下调TLR2和TLR4及NF-κB炎症信号通路相关蛋白的表达，两种机制还可以形成协同效应，共同抑制 IL-1β的产生，发挥抗炎作用。该研究还验证了MyD88活化后能激活NF-κB，进而协同促进IL-1β的生成。

四妙丸源自《丹溪心法》，由二妙丸加牛膝、薏苡仁而成，具有清热除湿、解毒消肿止痛之效。赵曼等[5]研究发现将四妙丸联合依托考昔应用于痛风患者后，联合组较单用依托考昔组在改善关节红肿疼痛、活动受限等情况以及降低红细胞沉降率和IL-6和TNF-α水平方面效果显著。

白虎加桂枝汤是张仲景治疗热痹的经方，全方由知母、桂枝、石膏、粳米和甘草等组成，具有清热利湿、活血通络、消肿止痛功效。符芸瑜等[6]发现白虎加桂枝汤有助于降低痛风患者血清IL-6、可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)等炎症因子水平，临床上可以显著改善关节疼痛、肿胀及活动受限等症状，安全性高。其中sICAM-1为免疫球蛋白家族成员，可促进血尿酸及炎症因子的表达，加重痛风病情[7]。研究证实虎杖痛风方也可以通过下调IL-1β、TNF-α等炎症因子表达，从而控制痛风炎症[8]。

1.3 单味中药及中药成分对白细胞介素的调节

单玮等[9]将GA大鼠模型随机分组并分别予二妙丸、三妙丸及川牛膝进行治疗发现，虽然各组均具有降低大鼠关节肿胀度的作用，但实验结果显示随着三妙丸中牛膝剂量的增加，其抑制踝关节肿胀的作用随之增强，具有一定量效正相关关系，并且川牛膝高剂量组改善滑膜组织病理损害的作用也尤为明显。实验还测定了大鼠的NF-κB P65的表达水平，证明了川牛膝可能通过下调NF-κB P65蛋白的表达，抑制NF-κB的活性，从而降低滑膜组织的IL-6、IL-8、TNF-α的水平，发挥抗炎作用。而川牛膝除了化瘀通络、补益肝肾等功效外，还具有“引药下行”作用，其引经理论与现代抗炎机制结合的研究有待进一步挖掘。豨莶草醇提物被发现可能通过下调TLR2和TLR4的表达并调控TLRs/MyD88/NF-κB信号通路，减少IL-1β的释放，并且还可抑制NLRP3炎症小体活化，抑制IL-1β分化成熟，最终减轻痛风的炎症反应[10]。

土茯苓中的总黄酮[11]、虎杖醇提物[12]均被发现可以通过抑制GA小鼠NLRP3/ASC/Caspase-1轴蛋白和mRNA的表达，减少下游IL-1β，IL-6的表达。大黄[13]及萆薢[14]也被发现对NLRP3炎性小体介导的痛风炎症反应具有潜在的治疗作用，可通过抑制 NALP3炎性体的装配以及激活的Caspase-1调节下游IL-1β的表达，缓解痛风的急性发作。穿山龙总皂苷可抑制SDF-1/CXCR4作用下的p38促分裂素原活化蛋白激酶以及 PI3K/AKT等信号转导通路，影响NF-кB信号通路，从而减少IL-1β的释放，最终缓解GA大鼠的炎症症状，且疗效与剂量具有一定的正相关关系[15]。

对于能够减轻炎症反应的抗炎症因子IL-10，近年来聚焦于其的研究也逐年递增。IL-10主要由辅助型T细胞(T helper cell，Th)2、Th0、单核—巨噬细胞、成纤维细胞等在各种免疫活化状态下产生，其含量增加与抗炎活性提高有关，也可以促进炎症反应的自我缓解，是痛风抗炎治疗的重要有利因素。车前草提取物植物鞘氨醇不仅可以降低IL-1β、TNF-α、IL-6的表达，还可以促进IL-10的分泌来控制炎症反应[16]。陈方挺等[17]发现豨莶草醇提物可以明显改善GA大鼠的关节肿胀程度，并且其血清中的IL-10水平也明显升高，提示调节IL-10的分泌可能是稀莶草起到抗炎症作用的原理之一，但就具体通过何种信号通路及调控机制对IL-10的进行调节的相关研究尚不多见。

1.4 小结

综上分析，近年来IL仍旧是痛风炎症机制的关键研究靶点。多种中药及中药复方通过抑制相关信号通路及蛋白表达，调节IL的合成分泌从而防止炎性细胞聚集。对于调节机制的研究多集中在NLRP3炎性体轴及TLRs/MyD88/NF-κB信号通路，关于SDF-1/CXCR4 和 PI3K/Akt 信号通路研究相对薄弱，仍需进一步验证。对于IL多聚焦在IL-1β、IL-6等促炎症因子，对中药调节IL-10、IL-4等抗炎症因子的相关作用机制有待完善。

2 中药通过调节TNF-α治疗痛风

2.1 TNF-α参与的炎症反应

TNF-α由单核/巨噬细胞产生，可诱导及增强IL-1的活化及IL-6介导的炎症反应，激活中性粒细胞和淋巴细胞，诱发溶酶体及前列腺素释放，导致或加重炎症反应。中性粒细胞也可以合成、释放TNF-α，两者互为因果，加重炎症的发生及组织损伤[18]。TNF-α的过度表达也可以直接激活NF-κB[19]，借助NF-κB的信号通路和蛋白酶通路[20]，进一步刺激促炎症因子的产生，推进炎症进程。

2.2 中药复方对肿瘤坏死因子-α的调节

桃红四物汤作为活血化瘀的代表方剂，现代临床应用极为广泛，药理研究也证明了其抗炎作用显著。全方以祛瘀为核心，辅以行气止痛，对应了痛风湿热痰瘀阻滞、不通则痛的病机。临床发现在常规西药基础上联合桃红四物汤能更有效地控制痛风的炎症程度，降低TNF-α、IL-1β、IL-6的水平[21]。郭玉星等[22]体外考察蠲痹历节清方抗痛风炎症作用及分子机制，利用MSU晶体诱导巨噬细胞建立体外痛风模型，分别采用蠲痹历节清方大鼠含药血清、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ)激动剂以及NF-κB阻断剂进行干预。结果表明，与模型组相比，三组TNF-α、IL-1β、IL-6水平均显著降低；中药组和PPARγ激动剂组的PPARγ蛋白的表达显著升高，TLR4蛋白的表达显著降低；NF-κB阻断剂组PPARγ的表达与模型组相比无明显差异，TLR4蛋白表达降低。由此可揭示蠲痹历节清方可能通过上调巨噬细胞的PPARγ，抑制TLR4/NF-κB信号通路，从而调节TNF-α等炎症因子，抑制痛风炎症反应。

2.3 单味中药及中药成分对肿瘤坏死因子-α的调节

高祥祥等[23]观察了秦艽乙醇提取物对GA大鼠的作用，结果显示秦艽乙醇提取物可以通过下调TNF-α、IL-1β、IL-6、PGE2和基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)水平来改善大鼠踝关节肿胀程度。其中PGE和MMP的表达可以导致软骨退化，而TNF-α可以促进其表达，因此秦艽可能通过调节TNF-α等炎症因子的表达来保护关节软骨组织，减轻关节的炎症损伤。目前研究发现MSU诱导的炎症因子表达主要由经典炎症信号通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径和NF-κB信号通路参与调控，其中c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信号通路是MAPK家族的重要组成部分。当JNK被激活时可迅速进入细胞核内，激活转录因子c-Jun及活化蛋白1(activator protein-1，AP-1)，参与细胞的凋亡，促进炎症的发生[24-25]。郑春雨等[26]发现稀莶草可以通过改善JNK信号通路异常激活，降低JNK和p-JNK蛋白及转录因子c-Jun、AP-1 mRNA的表达，从而减少炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-8的释放，改善炎性细胞的浸润以达到抗炎效果。

2.4 小结

综上分析，目前对于中药调节TNF-α抗炎以缓解痛风的研究多集中于MAPK途径和NF-κB信号通路，包括JNK信号通路，并且实验研究大多可见中药在调节TNF-α与IL等炎症因子方面存在一致性。

3 中药通过调节TGF-β1治疗痛风

由于痛风具有自限性，其炎症反应也具有自发缓解机制，抗炎症因子在其中发挥重要作用，最主要的一种抗炎症因子即是TGF-β1。TGF-β1主要由分化成熟的巨噬细胞分泌产生，在炎症反应过程中不断对内皮细胞的激活造成阻断，最终导致白细胞无法进行聚集和黏附[27]，抑制促炎症因子的表达，从而诱导炎症的自我缓解[28]。

红藤虎杖复方免煎剂由红藤、虎杖等药组成，可缓解急性痛风性关节炎病情的进展。郑德勇等[29]将红藤虎杖复方免煎剂应用于GA小鼠后观察发现，中药中、高剂量组的TGF-β1水平显著升高。值得一提的是，实验测定的另一种抗炎症因子IL-1Ra的水平也明显升高，IL-1Ra为滑膜细胞分泌的IL-1受体拮抗物，可抑制IL-1β的信号传递，是IL-1有效的拮抗剂[30]。实验提示红藤复方免煎剂可以通过上调滑膜组织中TGF-β1、IL-1Ra抗炎症因子的表达，从而缓解小鼠的关节肿胀及炎性细胞浸润。但由于该研究主要从分子水平着手，故以后仍需要借助不同的基础研究方法进一步验证其调节作用机制。

综上分析，中药调节TGF-β1抗炎治疗痛风的研究目前相对缺乏，大多停留在基础实验研究及临床观察阶段，后续建议进一步完善其临床研究，从而丰富中药调节炎症因子的机制思路，并且仍需不同的基础研究方法进一步验证其调节作用机制。

4 中药通过调节PGE2治疗痛风

PGE2是参与痛风关节与滑膜周围组织炎症病变的重要炎症因子，MSU晶体可以引起环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表达增加，促进PGE2合成增多而导致关节软骨的破坏及炎症进展[31]。

刘宜峰等[32]通过观察薏苡仁汤加减内服和外敷治疗湿热痹阻型GA患者发现，薏苡仁汤加减可显著抑制患者的炎症因子的表达，如COX-2、PGE2、IL-1β及TNF-α等，减轻骨关节组织的炎性反应损伤，从而有利于痛风的临床缓解。当归拈痛汤来源于张完素的《医学启源》，为治疗风湿热痹及湿热脚气属湿邪偏重之常用方，具有利湿清热、宣痹止痛之功效。研究证实当归拈痛汤可以有效降低大鼠组织内的COX-2 、IL-1β及 TNF-α的含量，从而明显改善大鼠关节的肿胀程度[33]。虎杖痛风颗粒同样可以在蛋白质合成、分泌及活化过程中下调PGE2的水平，并且抑制TNF-α及IL-6的表达，缓解急性炎症[34]。

近年来关于中药成分对COX-2影响的研究也不在少数，黄柏中的豆甾醇被发现可以降低COX-2和诱导型一氧化氮合酶mRNA的表达，同时减少PGE2和一氧化氮的释放[35]。大车前醇提物也可以通过抑制COX-2和12-脂氧合酶[36]，从而对角叉菜胶致足肿胀法造成的模型大鼠炎症具有缓解作用[37]。Saravanan等[38]的实验还发现秦艽有效成分獐牙菜苦苷能够通过抑制p38(MAPKs 蛋白家族成员)基因及蛋白水平的表达来减少COX-2、PEG2等释放，从而起到抗炎效果。

综上分析，由于PGE2的产生途径相对明确，因此相关研究多集中在中药成分抑制COX-2从而起到抗炎效果这一路径上。这些中药有效成分大多具有化学结构明确、作用靶点具体、调节机制可循的优点，后续可以利用现代科研技术精准定位其发挥药效作用的化学成分结构，有利于对中药的进一步提纯利用，指导临床疗效和安全性的评估。

5 讨论

5.1 挖掘经典名方及经验方治疗痛风的价值

朱丹溪最早于《格致余论》中提出痛风是由于热瘀浊邪等凝滞于经络，复感外邪而发病，现代的中医学者则认为痛风病机是以脾失健运为本，湿热痰瘀阻滞为标，日久还可损及肝肾，故治疗当以清热活血、祛风利湿为主，同时佐以补益肝肾、健脾通络等治法。二妙丸、四妙丸、白虎加桂枝汤和桃红四物汤等均是古籍中治疗痛风的经典名方，临床研究发现多个中药复方对痛风患者均具有良好的治疗效果，现代医学也证实其可以通过调节炎症因子以抗炎治疗。这类复方大多有清热祛湿、活血消肿等功效，在一定程度上也印证了中医学对痛风病因病机的认识，证明了治疗痛风以清热活血，祛风利湿为主的治法是切实可行的。但由于种种原因的限制，如患者对中药的依从性差、中药汤剂保存难度高、中药复方开具受限等，中药复方并未发挥出其应有价值。因此建议相关研究可以在中医理论指导下，进一步利用现代技术，扩大临床样本量，开发更多高效低毒的中药复方及中成药投入临床应用。

5.2 进一步探寻单味中药作用机制及效用物质基础

相较于中药复方，单味中药的研究则更侧重于明确调节炎症因子的作用机制。基于前述可见中药可以通过抑制NLRP3/ASC/Caspase-1轴蛋白的表达、下调TLRs表达、调控TLRs/NF-κB信号通路、改善JNK信号通路异常激活等，调节相关炎症因子，达到抗炎效果。由此提示对于单味中药，后续可进一步探讨同类中药是否具有相似作用机制，进一步深入研究或寻找新的信号通路，多方位探索中药治疗痛风的作用靶点。对中药的具体药效物质基础进行挖掘可增加其临床疗效的可信度，为后续中药的应用开发提供有力的理论基础，并且有利于中药在国际上的应用推广。

5.3 中西医联合治疗痛风，协同互补是必然趋势

痛风的发病机制复杂，在临床中反复发作的关节组织症状与其炎症反应机制密切相关。西医在治疗痛风方面优势明显，但其不良反应也不可忽视；而中药也可以通过调节痛风发病过程中的炎症因子，即减少IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2及PGE2等促炎症因子的释放，促进IL-10、TGF-β1等抗炎症因子的分泌，抑制炎症细胞趋化、激活，降低中性粒细胞聚集，减轻炎症反应，从而达到治疗痛风的效果。因此中药在痛风的治疗上具有层次丰富、作用靶点多等优势，联合西医可以更好补充其不足之处。

5.4 对于后续研究的建议

目前对于中药的单味研究较多，但单味研究多与中医学辨证论治观念相分离，如何将单味药物研究与临床辨证相结合是需要思考的问题。目前研究也较少涉及辨证分型，可以考虑建立证候学动物模型及中医病证模型，将辨证分型与信号通路的靶点进一步联系。另外痛风也是其他并发症及慢性病的危险因素，痛风患者合并其他慢性代谢性疾病的可能性逐渐增大，因此猜测未来研究热点将聚焦在具有多层次治疗作用的中药上。

综上所述，中医学作为经验医学，长期的实践应用使其为治疗痛风提供了一批疗效显著且安全性高的中药及组方，现代临床实验研究也验证了其应用价值。随着后续研究的深入完善，中医药有望在治疗痛风方面发挥更大作用。