基于脾虚为本辨治原发性胆汁性胆管炎

张祥毓 何晓瑾 徐婷婷 袁芳 钱斐 薛博瑜 金实

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种慢性胆汁淤积性的自身免疫性肝病，其病理特点为进行性、非化脓性以及破坏性肝内小胆管炎[1]，首发症状常以乏力为主，随着病情进展可陆续出现皮肤瘙痒、黄疸、肝区压痛、腹水等症状。现代医学治疗药物主要有熊去氧胆酸、奥贝胆酸、贝特类药物、免疫抑制剂及生物制剂，但存在应答不完全[2]、耐受性差[3]、价格高昂等问题。近年来，随着研究的逐渐深入，运用中医药治疗PBC的优势不断显现。对该病的治疗，众家学说各有侧重，有从肝治之者，如张玮教授[4]等；有从胆络治之者，如金实教授[5]等；亦有从“湿”治之者，如王彦刚教授[6]等。笔者在诊疗过程中常从脾入手[7]，遣方用药常以调理脾胃、培补正气为主，佐以疏利胆络之剂，往往能取得较好的疗效，不仅能有效降低患者的异常胆酶指标，还可明显改善患者的诸多症状。本文结合中医五行理论及现代生物学理论，论述基于脾虚为本辨治原发性胆汁性胆管炎的相关经验。

1 脾虚为发病之本，贯穿PBC发生发展始末

1.1 从五行生克制化关系论PBC以脾虚为本

中医古籍中并无PBC病名，从其临床表现来看，可归属“虚劳”“黄疸”“胁痛”“积聚”等范畴。中医学认为PBC直接病位虽在肝胆，然发病与否却取决于脾。郝娟等[8]对329例PBC患者的中医证候分析发现，且证候分型以脾气亏虚证最多，其次为肝肾阴虚证，这与PBC独特的发病特点有关。

PBC呈现家族聚集现象[9]，患者之父母祖辈亦常患有此疾。PBC患者大多存在先天脾胃虚弱的情况，劳逸失度、饮食失节均可加重脾胃功能失调，引起运化失司，气血生化乏源，正气不足而百病皆生。且本病好发于中年女性，更多见于更年期女性[10]。女子以肝为先天，肝的疏泄之性在女子调气运血、开通郁结、通调胆络方面发挥了很大的作用。肝脾同处中焦，经络血脉均紧密相连；而基于五行理论，肝木和脾土之间的制化推动者两个脏腑动态平衡。若脾土偏弱不足，木克土太过，就会形成“土虚木乘”之证。正如《临证指南医案》中所言：“肝木肆横，胃土必伤；胃土久伤，肝木愈横。”《灵枢·水胀》云：“鼓胀何如？岐伯曰：腹胀身皆大，大与肤胀等也，色苍黄，腹筋起，此其候也。”苍为肝气旺，黄为脾土衰，腹筋起指腹壁络脉怒张，青筋暴露，肝主筋，乃肝郁气滞的表现。

脾虽有补天之功，却易被内外诸因所伤，饮食失宜、情志失调、劳逸失度、外感病邪均可损及脾胃。脾胃受损，健运失职，津液输布代谢障碍则水湿内停，壅遏中焦。湿邪郁久而化热，横逆壅塞肝胆，因而肝疏泄不利，胆汁运行不畅，阻塞胆络，气滞血瘀，发为此病。《医宗金鉴》云：“盖肝为木气，全赖土以滋培，若中土虚，则木不升而郁”，说的便是此“土虚木郁”之证。不论是“土虚木乘”或是“土虚木郁”，皆直指土虚。故知PBC属本虚标实，虚实夹杂，但以脾虚为病机关键，脾虚贯穿疾病始终。

1.2 脾虚可致免疫调节紊乱，引发PBC

PBC属于免疫介导的慢性肝内胆汁淤积性疾病。中医学认为脾为后天之本，是布散体内精微物质的重要脏器，是组成机体卫气的重要来源，具有护卫肌表、防御外邪入侵的免疫功能。正如《灵枢·本脏》中所说:“脾坚则脏安难伤。”《太素·脏腑第一》中也有类似的描述：“脾胃健旺，五脏安和；脾胃受损，则五脏不安。”这些都指出脾的功能失常会影响到其余四脏的功能，导致机体防御病邪的能力下降。而《素问遗篇·刺法论》指出“正气存内，邪不可干”，张仲景在《伤寒杂病论》中也提出“四季脾旺不受邪”的理论，李东垣《脾胃论》有“百病皆由脾胃衰而生”之说，这些论述都强调脾胃功能强盛则正气充足不受邪，脾胃功能虚弱则正气虚弱易发病。

中医学所说脾脏的卫护功能与现代医学中的免疫功能十分相似。大量实验及临床研究也显示，脾虚证与机体免疫有着密切的关系。从自身抗体角度来看，线粒体抗体是PBC的特异性抗体，线粒体抗体靶抗原是线粒体内膜成分，大量研究也显示脾虚证患者存在线粒体能量代谢障碍[11-12]；从免疫细胞上来看，各类免疫细胞在PBC疾病过程中都起着重要作用[13-15]，而脾虚证患者的细胞免疫、体液免疫及相关免疫功能均呈现较正常人明显异常的表现[16-17]；从免疫器官上来看，脾虚证会导致动物的脾脏和胸腺发育受到抑制，其超微结构也有明显破坏[18-19]。临床上PBC患者常伴随一些基础疾病如自身免疫性肝炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、过敏性鼻炎、哮喘等，这些疾病大多属免疫性疾病，故而正是因脾虚导致一系列免疫调节的紊乱，进而更易诱发PBC。

1.3 脾虚可致肠道菌群失调，引发PBC

中医学所说“脾”不单指一脏，更是其运化水谷、化生气血的功能概括。从现代医学来看，脾与消化吸收及肠道菌群均有关联。《卫生宝鉴》曰：“治中焦，生育荣卫，通行津液，一有不调，则荣卫失所育，津液失所行。”脾主运化，脾气化水谷为精微，化水饮为津液，并转输水谷之精于全身各脏腑形体官窍。如若脾气亏虚，水谷精微堆积不能转化，肠道菌群失于濡养，平衡被打破，便形成肠道菌群失调，从而引起一系列症状如腹胀、大便稀溏或不调、消化不良等。

随着高通量测序技术的发展，肠道菌群在PBC发生发展中的重要角色被逐渐揭示[20-24]。肝脏具有来自肝动脉及门静脉的双重血液供应，其中肝门静脉系统主要接收肠道血液并汇至肝脏，从而使得肠道与肝脏之间存在密切联系，形成肠—肝轴，并构成肠道黏膜屏障，抵御肠道内的有害物质和病原体进入机体。大量研究表明，肠道菌群的失调会损害肠道黏膜屏障，进而导致门脉内毒素血症、继发性肝损害和肝内免疫系统紊乱。而肝功能受损后，胆汁分泌异常，肝脏的解毒功能减弱，又进一步加重肠道菌群的失调，由此形成恶性循环。

基于中医五行学说、免疫调节及肠道菌群等多个方面，笔者认为脾虚作为PBC发生的起始因素，顾护脾胃是防治PBC的重中之重。

2 脾虚致多种病理产物生成，使PBC呈早、中、晚三期表现

PBC的临床症状虽与病毒性肝炎较为相似，但两者的发病特点却大相径庭，病毒性肝炎以外感湿热毒邪为主因，而PBC却以“脾虚”贯穿始末。

脾属中土，主运化，将饮食水谷转化为精微物质而奉养全身；肝属风木，主疏泄，人体津液气血皆赖其升发之性而流转周身，运行无阻。生理状态下，脾胃纳化正常，气血生化有源，可充养肝气，濡养肝体，顺其冲和之势，更利其疏泄功能的发挥；同时肝性条达，疏利胆汁，亦使脾胃气机升降有度，促进脾胃对水谷精微的消化吸收和输布功能。肝脾二脏相互为用，配合密切，共为人体疏运协调之总轴。反之，若脾胃受损虚弱，也会影响肝脏疏泄，以致肝脾失调，气血津液疏运失司，胆络阻滞而为病。

2.1 PBC早期以脾虚肝郁、气滞络阻为主

PBC早期，患者由于先天禀赋不足或饮食劳逸失调而损伤脾胃，致脾胃气虚，加之忧思伤脾、恼怒伤肝，肝失疏泄，横逆犯脾，脾虚失运而病。脾主运化，脾虚则水谷精微难以布散，而食欲不振，饮食难消；脾在体合肉，主四肢，脾虚则气血生化乏源，无力濡养肌肉四肢，因而四末羸弱，身体乏力；脾虚又致精血化生不足，肝体失养，阴阳失衡，不能顺其条达之性，故疏泄失职，气机阻滞，而见两胁胀满不适。此期病机特点总属“脾虚肝郁、气滞络阻”，患者肝功能检查尚可，无明显不适，或仅出现乏力以及轻微的消化不良症状。

2.2 PBC中期以脾虚湿滞络阻为主

疾病发展至中期，脾胃虚损益重，无力输布水谷精微，反而内生湿邪，如《素问·至真要大论篇》所言：“诸湿肿满皆属于脾。”湿邪困遏脾阳，健运失权，中焦受阻，故见脘腹胀满，恶心呕吐，大便溏薄或黏滞不爽，舌苔厚腻；湿邪壅塞肝胆，阻塞胆络，胆汁不得循常道而行，上行眼目为目黄，流溢肌肤为身黄及皮肤瘙痒，下注膀胱为小便黄。此期病机属脾虚湿滞络阻，实验室检查可见明显的肝酶、胆酶或胆红素异常，患者乏力、消化不良的症状进一步加重，且出现腹泻及便溏等一系列湿滞证候。从现代医学角度来看，这是长期肝内胆汁淤积致使机体消化吸收障碍而出现的脂肪泻。

2.3 PBC末期以脾虚血瘀络阻为主

疾病末期，脾虚生湿，湿性黏滞，最易敛邪，病情迁延，缠绵难愈。气虚、气滞、湿阻日久，必然导致血液运行不畅，而致瘀血阻络之证，出现面色黧黑，或见赤丝血缕，面颈部出现蜘蛛痣，舌质暗有瘀斑瘀点，正如《景岳全书》中所言：“凡人之气血，犹源泉也，盛则流畅，少则壅滞，故气血不虚则不滞，虚则无有不滞者。”瘀血结于胁下发为癥积，表现为胁肋部刺痛，或胁下有结块。脾虚统血无权，上逆则见吐衄，下泻则见便血尿血；中焦虚损，津液代谢障碍，聚于腹中而使腹大如鼓，可见单腹胀大而四肢干瘦，皮色苍黄；若水饮犯溢四肢，则成水肿。此期证属脾虚血瘀络阻，为PBC失代偿期，患者出现肝脾肿大、血象减少、食管—胃底静脉曲张等门脉高压表现，若失治误治，更会出现血证、臌胀等严重并发症。

3 健脾乃治PBC之要

3.1 以健脾通络为大法治疗PBC

PBC以虚为本，患者大多先天不足，其长辈宗族多有患相关疾病者，又适逢人到中年，肝肾阴亏，胆络失养，本可依靠后天调摄补其不足，却又因内伤外感损伤中土，土虚木郁，肝脾失调，胆络淤积而发病。因此，PBC的临床治疗当以健脾通络为基础贯穿全程，随各阶段气滞、湿阻、血瘀、水停偏重不同随症加减。笔者临床以自拟健脾利胆通络方[25]为基础，药物组成为太子参、白芍、茯苓、生麦芽、柴胡、黄芩、半夏、路路通、泽兰、土茯苓等。方中太子参健脾益气，白芍柔肝养阴，二者合用，肝脾气阴并补，共为君药；茯苓健脾兼能利湿，生麦芽疏肝又可行气，半夏燥湿化痰，和胃降逆，三者为臣药，辅佐君药健脾疏肝；土茯苓、黄芩清热解毒除湿，柴胡疏利肝胆行气，泽兰活血化瘀，此四者为佐药，以制湿阻、气滞、血瘀标实之证。路路通活络通经，携诸药直达病所，为使药。全方诸药各司其职，共奏健脾调肝、利胆通络之功。

3.2 分期论治，随证加减，健脾通络

具体加减时应注意辨明虚实偏倚以及疾病所处阶段。PBC早期肝郁气滞明显者，可加用枳壳、郁金、木香、香附等疏肝行气以运脾；中期湿邪为患，壅塞中焦者可加用厚朴、砂仁、白蔻仁、苍术等化湿和胃，湿热横犯肝胆者则加用垂盆草、茵陈、泽泻、车前草、大黄等清利湿热；后期瘀血阻滞胆络，宜加用赤芍、片姜黄、参三七等活血化瘀，通利胆络。因PBC以脾虚为本，脾虚贯穿疾病三期，故对于脾虚甚者可加用黄芪、白术、山药、芡实等以增强健脾益气功效。

3.3 用药轻灵，补而不滞，顾护脾胃

应当注意的是，脾虚为PBC致病之本，而祛邪药大多性味苦寒，易于败胃，用之宜慎，过量则会加重上腹不适、大便不调等症状。同时，扶正时又忌一味蛮补，以防滋腻碍胃，正虚邪恋，选药宜轻灵平和，补而不滞。

4 典型验案

患者，男，24岁，2020年5月14日初诊。患者诉3年前体检时发现肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)100+U/L，γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyltransferase， γ-GT)300+U/L， 因无明显不适， 未予重视。 近1年半患者乏力较重，时时欲寐，食欲不佳，大便不成形，严重影响正常工作、生活，于当地医院查肝功能：ALT 83.1 U/L，γ-GT 239.4 U/L，故前来就诊。舌质暗，边有齿印，苔白腻，脉弦。西医诊断：肝功能异常；中医诊断：虚劳(肝脾不调证)。治法：调和肝脾，疏肝解郁，养血健脾，兼以降酶。方用逍遥散加减，具体用药：醋柴胡10 g、炒白术10 g、炒白芍10 g、酒当归10 g、茯苓15 g、法半夏10 g、土茯苓30 g、太子参15 g、酒黄芩10 g、垂盆草30 g、防风10 g、黄连3 g、生山药20 g、沉香曲3 g、炙甘草3 g，21剂，每日1剂，水煎早晚分服。

2020年6月5日二诊：患者诉服药后乏力感减轻，食欲改善，大便转调，但汗出严重，复查ALT已恢复正常，γ-GT仍高(295 U/L)，抗肝抗原谱提示线粒体抗体M2(±)。舌质偏红，边有齿印，苔白稍腻，脉弦滑。修正西医诊断为原发性胆汁性胆管炎。修正中医证型为虚劳(脾虚胆络瘀积证)；治法：健脾利胆通络；方用健脾利胆通络方加减，具体用药：太子参15 g、炒白芍10 g、茯苓15 g、麦芽10 g、法半夏10 g、土茯苓30 g、酒黄芩10 g、醋柴胡10 g、泽兰10 g、路路通10 g、炒白术10 g、酒当归10 g、防风10 g、垂盆草30 g、黄连3 g、沉香曲3 g、生山药20 g、麦冬10 g、炒赤芍10 g、茵陈20 g、炙甘草3 g，28剂，每日1剂，水煎早晚分服。另予熊去氧胆酸(优思弗)口服，每日1次，每次0.25 g。

2020年7月3日三诊：患者诉服药后乏力明显改善，纳食可，二便调，汗出减轻，γ-GT下降至203.3 U/L，舌脉同前。上方加浮小麦30 g、糯稻根30 g，14剂，每日1剂，水煎早晚分服。口服西药同前。其后以此方为基础加减治疗3月余，诸症均得缓解，乏力感消失，汗出明显减轻，食欲佳，二便调，γ-GT逐步下降至128 U/L，ALT、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶均正常。

按 本案患者初诊时以乏力为主症，伴见食欲不佳、大便不成形，γ-GT升高，结合舌脉，当属肝脾不调之证，故以逍遥散为基础方调和肝脾，加土茯苓、垂盆草、黄芩等药以降肝酶。二诊时查抗肝抗原谱确诊为PBC，此时患者乏力、大便稀溏已有缓解，然出汗严重，此为卫外不固所致，且ALT虽恢复正常，γ-GT却较前升高，这说明患者症状虽有改善，但PBC进展尚未得到控制，γ-GT久高不下为胆络瘀阻之象。仔细询问病史得知，患者双亲素来体弱，其外祖母亦有肝功能异常病史，因受限于当地医疗条件未能明确诊断。可见患者先天禀赋实为不足，加之后天喜好烟酒，长期熬夜，损伤脾土，继而湿邪内生，横逆肝胆，胆络受阻；卫气本为水谷之悍气，脾胃受损，水谷不化，卫气不充，不能固摄津液而见自汗。因此辨证为脾虚胆络瘀积证，方用健脾利胆通络方加减，在初诊药物的基础上，加用具有利胆通络功效的赤芍、泽兰、路路通等药。予患者本方联合小剂量熊去氧胆酸治疗，肝功能明显改善，全身症状均得到缓解，这提示从中医思维出发，从脾论治，以健脾利胆通络为原则辨治原发性胆汁性胆管炎，不仅能改善患者症状，而且能有效降低肝酶、胆酶指标，从而控制病情。这种中西药联合治疗PBC的方法值得继续探究。