急性混合表型白血病伴BCR-ABL（P210）阳性的临床分析*

周美玉，马洪波，王 伟，刘 立，幸娟霞，刘以淑

重庆市涪陵中心医院血液科，重庆 408099

混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia,MPAL）是髓细胞系和淋巴细胞系共同受累且达到一定积分的急性白血病，仅占急性白血病的5%左右［1］,MPAL的发病率为0.35106/年［2］。此病例在临床上发病率低，现将病例报道如下。

1 病史回顾

患者李xx，男性，70岁，因“头昏3 d。”于2019年7月13日入重庆市涪陵中心医院。查体，T：36.5℃。P：85次/分。R：19次/分。BP：122/77 mmHg。精神差，神志清楚，颜面部无水肿，全身皮肤黏膜稍苍白，无瘀点瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，心肺（-），腹软，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。辅助检查：2019年7月12日重庆市涪陵中心医院门诊头部CT结果示：右侧半卵圆中心、双侧基底节区及双侧外囊区梗死、软化灶？门诊血常规结果示：红细胞2.59×1012/L,血红蛋白81 g/L，血小板51×109/L，白细胞106.53×109/L；生化示：乳酸脱氢酶734 U/L、肌酐117.5 umol/l、尿酸842.2 umol/l。2019年7月13日腹部彩超示：（1）肝回声密集。（2）胆囊切除术后。（3）双肾囊肿，左肾轻度积水。（4）胰、脾未见明显异常。入院后骨髓涂片结果示，BM：骨髓原始细胞72%，MPO：10%阳性。PAS：52%阳性（细颗粒到粗颗粒状）。NBE：阴性。血片：原始细胞占60%，成熟红细胞大小不等，血小板少见。诊断意见：急性白血病（AL）骨髓象，考虑为急性混合细胞白血病（MPAL）。流式分析结果示：原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的62%，其中SCC稍小细胞群约占有核细胞的58%，主要表达HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD33、CD34、CD38、CD58、CD123、cCD79a、TDT。SCC稍大细胞群约占有核细胞的4%，主要表达HLA-DR、CD13、CD15、CD19、CD33、CD34、CD38、CD58、CD117、CD123、MPO.髓系细胞占有核细胞的34.5%，部分发育异常。考虑：急性混合型白血病（MAL，B+M可能）。白血病43种基因结果示：BCR/ABL1（P210）基因阳性。染色体核型分析结果示：46，XY,t（9;22）（q34;q11）。于2019年7月20日开始予DAVD方案化疗（吡喃阿霉素20 mg d1-4+阿糖胞苷200 mg d1-7+长春地辛4 mg d1，8,15,22+地塞米松10 mg d1-15；5 mg d14-28），予口服“达沙替尼100 mg qd”治疗；化疗过程顺利，化疗后出现骨髓抑制IV度，予对症处理后好转出院。

2019年9月2日入院后骨髓形态学结果示：原始细胞小于5%，骨髓MRD结果示：可见约1.1×10-3的异常细胞。染色体核型分析结果示：46，XY［20］。评估疗效：形态学及遗传学CR;予腰椎穿刺及鞘内注射预防中枢性白血病，脑脊液常规及生化结果正常，于2019年9月4日予MA方案（阿糖胞苷1 g q12 h d1-3+甲氨蝶呤3 g d5），同时予水化，碱化及利尿治疗，住院期间患者出现咳嗽咳痰及喘累不适，彩超示：双侧胸腔中量积液，考虑“达沙替尼”所致，予减量至“50 mg qd”治疗，化疗后出现骨髓抑制IV度，予升白细胞，升血小板及间断输血、输血小板及抗感染对症处理后好转出院。

2019年11月1日患者因“再次出现头昏”入院，行头部MRI结果示：急性脑梗死，予对症处理后好转，复查骨髓穿刺检查结果提示：急性白血病复发，于2020年11月5日予DAVD方案化疗（吡喃霉素20 mg d1-4+阿糖胞苷100 mg q12 h d1-5+长春地辛4 mg d1，d8+地塞米松15 mg d1-14），化疗后出现肺部感染，肠道感染，心功能衰竭，予抗感染及强心、利尿治疗后，患者病情未见缓解，进行性加重，血氧饱和度下降，患者家属放弃继续治疗，办理出院。

2 讨论

MPAL是指同时或者先后累及两个或两个以上造血细胞系列的特殊类型的白血病,根据免疫表型检测结果可分为：双系列型或双表型。双系列型指患者的白血病细胞中一部分表达髓系抗原，另一部分表达淋巴系抗原，如CD22、CD20、CD19等。双表型指患者的白血病细胞同时表达髓系及淋巴系抗原，如一个白血病细胞同时显示二种不同颜色的荧光［3］。

MPAL可发生于成人，儿童甚至婴幼儿，发病率很低，可伴有Ph染色体（BCR/ABL融合基因阳性）或者11q染色体异常。可原发，也可继发于某些实体瘤放化疗后或者骨髓增殖性疾病。MPAL临床特征多表现为白细胞增高、中-重度贫血、淋巴结、肝脾肿大、骨痛、中枢神经系统和肾脏受累。而该患者否认既往有放化疗及骨髓增殖性疾病病史，发病时白细胞明显增高，中枢神经系统可疑受累，与上述报道结果一致，考虑为原发MPAL。

克隆性染色体异常在MPAL中有较高的发生率，但未发现特异的染色体异常与其有关。最常见的是Ph染色体。伴t（9；22）（q34；q11）BCR-ABL阳性的MPAL较少见，成年人患者较其他类型MPAL预后更差，因此伴有特殊重现性遗传学异常的MPAL被列为独立亚型（Ph+MPAL）［4］。Ph+MPAL患者男性多于女性，在诊断时多出现白细胞明显增高。髓系B淋巴细胞表型更为常见，ph+MPAL患者预后较差［5］。

根据患者的骨髓形态学，流式分析、基因及染色体检查结果综合诊断为：BCR-ABL（P210）阳性MPAL。该患者生存期仅4月，与上述Jia等［5］作者报道的预后差的结果一致。

MPAL的发病机制尚不明确,Alexander TB等［6］研究发现MPAL的奠基者突变（foundingmutation）发生在血细胞发育的早期，在某些情况下发生在造血干细胞中，从而导致具有骨髓细胞和淋巴细胞特征的急性白血病产生，并鉴定出T/M MPAL亚型和B/M MPAL亚型在基因WT1和ZNF384中发生特征性的突变。因此本病患者造血干、祖细胞标志性抗原CD34高表达;部分患者因髓性白血病细胞存在TdT（—种来源于B淋巴细胞、T淋巴细胞和白血病淋巴细胞的核苷酶）。本例患者的免疫分型且少量表达了早期造血干细胞标志,这点符合上述推论。因某些内在或外在因素导致细胞分化异常而发生髓系或淋系系列转化［7］。

由于白血病干细胞多处于静止期,故MPAL对化疗总体反应差,容易出现耐药和复发，目前MPAL无统一标准的治疗方案，多采取化疗联合造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），对于Ph+MPAL患者建 议 给 予（tyrosine kinase inhibitor，TKI）抑 制 剂［8］。MPAL的化疗方案可兼顾髓系和淋系，而实验结果却提示倾向于ALL的化疗方案患者更获益。

一项回顾性研究分析了26例MPAL患者接受ALL化疗方案的CR率高于接受AML化疗方案的患者（62%比40%），但总体疗效都比较差，只有接受异基因造血干细胞移植（sct）的患者才有可能获得长期生存［9］。两项研究结果提示MPAL患者接受AL样方案化疗可获得较高的（Objective remission rate，ORR）率，而采用AML化疗方案的患者疗效较差［10］。在MPAL五个亚型中，Ph+患者约占20%～40%。实验数据已经证实对于Ph+MPAL患者，伊马替尼联合化疗比单用化疗的患者可提高1年OS率43%，应用TKis联合诱导化疗提高了患者的生存率［11］。Kawajiri C［12］团队报道1例71岁男性Ph+MPAL患者应用“达沙替尼”联合VP方案治疗曾获得3次CR并长期生存,提示更换Tkis可能有利于老年MPAL患者获得长期生存。对于身体差不能耐受化疗的MPAL患者,单药地西他滨可使其得到很好的控制［13］。Wu X等［14］报道了venetoclax联合阿扎胞苷诱导治疗后行HCT治疗年轻的MPA患者，毒副作用低，且有较高的（Objective remission rate，ORR）率和OS率。何彩霞等［15］报道1例靶向CD19的CAR-T细胞治疗CD19阳性复发难治的MPAL，输注20天后骨髓MRD转阴，但最终以CD19阴性的AML形式复发。田梦丽等［16］团队报道1例抗CD33单抗成功治疗由复发难治的急性髓系白血病转化的MPAL，无复发生存时间为22个月，总生存时间接近27个月。总之，MPAL的治疗成功案例多为个案报道，尚需前瞻性的临床试验佐证。本研究的患者采用TKI联合化疗，获得短暂的CR，最终复发导致死亡。结合文献复习该患者的生存期低于上述报道，分析原因考虑患者的化疗方案为淋巴和髓系兼顾，可能与患者依从性差，未规律性巩固化疗，化疗后并发症严重，死于颅内出血及心力衰竭的并发症所致。

3 总结

MPAL是一类高度异质性的急性白血病亚型，其生物学特征复杂。MPAL具有ALL和AML的特征，因此治疗MPAL患者给白血病学术界带来挑战， MPAL患者的长期存活率很低，总体预后较差,可能与其年龄、CD34+、Ph染色体阳性等因素有关。多项研究结果提示ALL样方案化疗联合TKI治疗后序贯移植或者CART治疗可能延长患者生存，但以上结论仍需要更多的前瞻性研究进一步规范MPAL的诊治及改善其预后。