中医药防治抗血管生成药物毒副作用研究与进展

沙嘉玥，许尤琪

(1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学第二附属医院 肿瘤科，江苏 南京 210017)

Judah Folkman在1971年第一次提出血管生成理论[1]，认为肿瘤的发生、发展与血管生成相关联。随后，抗血管生成成为肿瘤疾病治疗的一个方向，抑制血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体VEGFR的信号通路达到阻断肿瘤血供，起到减缓肿瘤细胞生长速度、抑制肿瘤细胞发展等作用[2]。目前，抗血管生成药物已广泛应用于肿瘤的治疗。然而，随着临床使用的普及其毒副作用逐渐表现，甚至可产生较为严重的毒副作用，从而影响原发疾病治疗的进行。最常见的毒副作用表现有高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻、骨髓抑制、消化道出血等。现代医学对其毒副作用的治疗以对症治疗为主，而中医中药通过整体观念、辨证施治等方法，并采用单味药、中药复方、中成药、经方、外治法等治疗方法，产生良好的效果，下面就其治疗研究进展进行阐述。

1 中医对抗血管生成药物毒副作用的认识

中医认为抗血管生成药物产生的毒性亦为“药毒”所致，因产生血管等抑制作用，从中医辨证分析认为其毒药物之病性当属“湿、瘀”之邪，湿瘀蕴结，阻碍气血运行，以致脾胃失和，久则肾精亏虚。各中医学家对其“药毒”持有不同的见解。林洪生教授认为患者在应用抗血管生成药物治疗期间，脾胃运化功能较差，会造成土虚木乘；久病体虚，易损及肺、肾，以至造成肾虚、水肿[3]。胡志敏教授认为抗血管生成药物的“药毒”理论是邪毒耗气伤阴，正气大损，致血瘀血虚、肾精亏虚、阴虚血燥[4]。国医大师刘嘉湘提出了“正虚伏毒”的观点[5]，人体正气亏虚，抗邪能力不足，毒邪更容易匿于体内。李平教授提出“毒生病络”的理论，阐述病络会随着“毒”而产生，湿瘀内生，损伤机体[6]。上述医家观点虽不同，但毒副作用产生的病理机制不外乎是在正气亏虚的基础上，机体脾胃虚弱，“湿、瘀”之邪阻碍全身气机所致，治疗上当补益气血健脾，活血化瘀祛湿治之。中医药通过辨证施治、整体观念并结合多种治疗手段进行遣方用药，可取得了较好的临床疗效。

2 中医药治疗抗血管生成药物毒副作用的研究进展

2.1 高血压

高血压的发生、发展与微血管灌注下降以及血管密度降低有关联，血管内皮生长因子(Vascular endo the lial g row th factor，VEGF)是药物作用的靶点，阻止VEGF信号传导会使血管舒张下降，血管阻力升高，因此而产生高血压[7]。任娟等[8]经临床病案验证应用半夏茯苓天麻汤加减可达到健脾化痰、化湿祛瘀的作用，可治疗抗血管生成药物导致的高血压。

此外，抗血管生成药物进入人体之后易损伤阴血、耗散正气，阻碍脾胃运化，影响气机，亦可造成气滞、血瘀等多种病理表现。徐明[9]应用扶正消积汤联合阿帕替尼治疗晚期食管癌，其较对照组治疗后高血压的发生率明显降低。说明扶正消积汤(党参20 g，黄芪20 g，云茯苓10 g，白术10 g，白花蛇舌草15 g，丹参10 g，姜半夏1 g，白芍10 g，莪术5 g、三棱5 g，牡蛎10 g，生甘草10 g)治疗阿帕替尼所致的高血压效果较好。王同彪等[10]经过临床研究认为阿帕替尼可属温热性质，亦可归六淫之热邪范畴。应用西洋参、葛根、菊花、石斛、山楂治之，可达到补益肝肾、养阴清热的作用。患者经中医药治疗后普遍血压维持在130/80 mmHg左右。由此可见，中医药具有良好的降低抗血管生成药物所致高血压的作用。

2.2 蛋白尿

抗血管生成药物毒副作用中最为常见的非血液学毒性反应是蛋白尿，蛋白尿的形成是由于抗血管生成药物抑制VEGF破坏了肾小球滤过屏障造成足细胞功能障碍[11]。中医认为肾对机体的水液有一定的调节作用，如果肾主水功能失调，气化失司，便可产生蛋白尿。许林利等[12]对阿帕替尼致蛋白尿依据舌苔、脉象及临床证候，辨证为湿热蕴结，治疗原则为清热利湿、利水通淋，应用八正散合小蓟饮子加减，治疗蛋白尿有较好的疗效。丁美钱等[13]认为抗血管生成药物会耗气伤阴，阻碍气血运行，影响气机，导致气血瘀滞，阴虚血燥，应用调胃和血汤(生黄芪40 g，丹参30 g，白术15 g，陈皮6 g，云茯苓12 g，姜半夏10 g，三七10 g，桃仁10 g，全当归15 g，石斛15 g，南沙参15 g，生甘草6 g)治疗能有效降低蛋白尿的发生率，并一定程度提高了疾病控制疗效。肖康等[14]自拟扶正消白方(黄芪、蚕沙、桑枝、鸡血藤、艾叶)治疗服用阿帕替尼后出现蛋白尿的患者，蛋白尿症状明显缓解。

2.3 手足综合征

患者在服用抗血管生成药物后可出现手掌或足底部皮肤变硬发红、起水疱、干裂脱屑并且伴有一定程度的刺痛、麻木、烧灼感等不适，其严重影响了患者的生活质量。手足综合征发生的原因是应用抗血管生成药物治疗后导致血管内的结构被破坏，血管缺氧，代谢物质不断堆积而产生的炎症反应。中医认为其毒副作用产生是由于“药毒”聚集四肢末梢，致经脉、络道阻滞，从而影响气血运行所致。中医可通过活血化瘀、清热解毒等方法治之。邬伟等[15]在临床上选用四妙勇安汤合维生素B6治疗，对照组以口服维生素B6。结果发现应用四妙勇安汤治疗后手足综合症发生率较其对照组明显降低，说明该方治疗手足综合症有较好的效果。覃霄燕等[16]认为阿帕替尼致手足综合征属热毒壅盛，应用五味消毒饮温水熏洗皮肤对症治疗，治疗效果明显优于对照组。钱丹萍[17]认为治疗手足综合征以活血化瘀、益气温阳、复脉通络为治疗原则，应用中药煎剂(当归20 g，杜仲20 g，黄芪20 g，干姜20 g，独活20 g，透骨草15 g，羌活15 g，伸筋草10 g，桂枝10 g，苍术 10 g，炒蜂房10 g，桑寄生10 g，威灵仙12 g)浸泡手足，治疗后皮肤的不良反应明显缓解。林友燕等[18]以养营凉血、通络活血为法则，拟用紫草、鸡血藤、牡丹皮、玄参、虎杖等中药研磨成粉末状加以凡士林调合成蜡液，外敷治疗抗血管生成药物致手足综合征30例，3周后1～3级手足综合征总发生率明显下降。

2.4 腹泻

腹泻症状是抗血管生成药物用药期间产生的毒副作用之一，可在治疗期间持续存在，其症状可呈周期性发作。抗血管生成药物毒副作用可影响肠上皮细胞之间的连接，破坏肠上皮的完整性，从而引起肠上皮细胞的损伤及破坏肠上皮的肠屏障功能。中医认为抗血管生成药物毒副作用可造成人体脾胃不和，水谷运化失司，湿从内生，湿热毒邪造成小肠泌别清浊的功能紊乱，从而导致腹泻的发生。林丽珠教授通过临床辨证论治，将腹泻的病机分为肝气乘脾，肾阳虚衰，脾胃虚弱，分别采用痛泻药方、四神丸、参苓白术散加减治疗，取得了较好的疗效[19]。潘晓晓[20]应用中医外治法对腹泻进行治疗，将粗盐、艾草制成中药包热敷在患者腹部，起到温中通阳、固阳止泻的作用，治疗腹泻有较好的疗效。杨荷等[21]应用扶正消瘤颗粒口服治疗可减轻甲磺酸阿帕替尼所致的腹胀、腹泻等不良症状，显著改善患者的生活质量。

2.5 血小板减少

根据文献报道抗血管生成药物在临床应用时会有血小板减少的风险[22]，而血小板减少可能导致皮肤黏膜出血、牙龈鼻腔出血，严重时可导致脑出血，甚至产生生命危险。陆瑞等[23]研究证实参一胶囊可有效治疗抗VEGF抗体(贝伐单抗)所导致的血小板减少症。潘守杰等[24]应用补肺消痿汤(生黄芪15 g，炒薏苡仁15 g，党参15 g，云茯苓15 g，白毛藤15 g，白花蛇舌草15 g，炒白术9 g，桔梗9 g，陈皮9 g，白芍9 g，半夏9 g，苍术6 g，杏仁6 g，砂仁6 g，灸甘草6 g，黄连3 g，大枣3枚)联合阿帕替尼治疗晚期肺癌，经治疗研究表明应用补肺消痿汤可明显降低阿帕替尼导致的血小板减少。

2.6 消化道出血

上消化道出血是抗血管生成药物产生的较严重的不良反应，这一类药物会使人体血管内皮细胞组织因子合成减少，损害血管的完整性[25]，以及使血小板减少、功能障碍。因此对于有高出血风险的患者应谨慎选择抗血管生成药物，在治疗过程中若发生3～4级严重出血情况，当需停药并积极止血处理。中医认为脾为后天之本，气血生化之源，脾能化生血液、固摄血液，若脾气虚弱，则气血生化无源，临床上则导致出血，治疗当以补益气血健脾等治之，而达到止血的效果。贾英杰教授自拟消岩方(黄芪、白花蛇舌草、太子参、夏枯草、郁金、牡蛎、蜂房、姜黄)联合阿帕替尼治疗胃癌，经观察表明该方具有扶正解毒、祛瘀止血的疗效，可有效防治服用阿帕替尼后出现严重的消化道出血症状[26]。

2.7 其他

贾火生[27]经临床病案验证，应用半夏泻心汤加减可达到健脾泻火、寒热平调的作用，可治疗阿帕替尼所致口腔溃疡；应用柴枳承气汤加减可达到活血行气、通腑泄热、清热解毒等作用，可治疗阿帕替尼所致不完全性肠梗阻。孙海凤等[28]研究发现华蟾素联合养正消积胶囊(黄芪、人参、女贞子、白花蛇舌草、灵芝、茯苓、绞股蓝)能有效减轻贝伐单抗联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌产生的骨髓抑制及消化道反应。于军平[29]采用拯阳理劳汤(黄芪6 g，白术3 g，五味子1.5 g，肉桂2 g，甘草1.5 g，当归4.5 g，陈皮3 g，党参6 g)联合贝伐珠单抗对晚期胃癌患者进行治疗，其肝脏损害及骨髓抑制等不良反应发生率明显降低。

3 小结与展望

如今，抗血管生成药物已广泛应用于临床，一方面能抑制肿瘤血管生成，达到良好的抗肿瘤作用；另一方面可能损伤人体的正常血管而产生一系列毒副作用。中医药通过辨证施治、整体观念等方法可有效防治抗血管生成药物导致的高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻、骨髓抑制、消化道出血等毒副作用，从而提高患者应用抗血管生成药物的耐受性，明显减轻不良反应。中医药可全程辅助治疗抗血管生成药物的毒副反应，从而改善肿瘤患者临床症状、提高生存质量。治疗中并可根据不同的症候进行辨证施治，遣方用药，然而在实际治疗中许多中医药难以达到预期的有效性，因此，如何能进一步的减少抗血管生成药物毒副反应，增强药物疗效，减轻病人的痛苦，是值得需要在未来进一步探索。