和肽素在不同疾病中的临床应用进展

毛 杰， 卢晴晴， 李 萍， 石盛洁， 李 菁， 邓长娟， 谭超超， 谢小兵

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院医学检验与病理中心，湖南 长沙 410007；3.湖南省人民医院检验科，湖南 长沙 430005）

和肽素是一种由39个氨基酸组成的糖基化多肽，是精氨酸血管升压素（arginine vasopressin，AVP）前体分子的C末端肽。AVP前体分子是由164个氨基酸组成的多肽，分为4个部分：（1）信号N端肽（氨基酸1～19）；（2）AVP（氨基酸20～28）；（3）神经垂体素运载蛋白Ⅱ（氨基酸32～124）；（4）和肽素（氨基酸126～164）[1]。和肽素、AVP和神经垂体素运载蛋白Ⅱ分泌前被共同储存在神经垂体囊泡中，AVP[2]主要由下丘脑视上核和室旁核合成，储存在脑垂体后叶，属于临床常用的抗利尿激素之一，可有效促进血管收缩，具有较显著的抗利尿作用。AVP主要是通过直接刺激平滑肌V1受体而发挥作用，主要功能为调节机体的渗透压，保持心血管系统稳定，维持血流动力学以及内环境稳定等[3-6]。当遇到刺激（血浆晶体渗透压升高、血容量减少、血压降低及血管紧张素Ⅱ升高）时，AVP与和肽素等摩尔释放入血[7]，但AVP半衰期短（5～20 min）且不稳定，和肽素半衰期为14 d左右，稳定且易于检测，能更好地反映神经源性压力水平[8]。和肽素可作为心血管急重症患者的重要标志物，用于辅助诊断及评估疾病严重程度，因此临床上多用和肽素代替AVP，对患者的病情、诊断和预后进行评价，其敏感性较高，在心血管疾病、肝肾疾病、呼吸系统疾病和脑卒中等疾病的早期、急性期、加重期和预后等方面有较好的临床价值。本文对和肽素在相关疾病中的应用作一综述。

1 和肽素与不同疾病的关系

1.1 和肽素与心血管疾病的关系

尽管目前针对心肌梗死、心肌缺血、急性冠状动脉综合征和一些症状不明的胸痛患者的检查项目，如心电图、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心肌酶谱、肌红蛋白的准确性较高，但其窗口期靠后，在发病后不能立即检测到各项目水平的升高。而和肽素虽是心肌损伤的非特异标志物，但其对即时的神经压力触发反应较快，可在损伤发生的几小时内上升并迅速下降，这种快速释放的方式或能覆盖肌钙蛋白的“盲期”[9]，有助于心血管疾病早期的诊断和评估。另外，肌红蛋白虽在心肌损伤后出现较早，但其高峰时间仅为6～9 h，并且广泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌中，因而特异性较差。SHIN等[9]对肌钙蛋白与和肽素联合检测诊断非ST段抬高性心肌梗死准确性的Meta分析（共计14项研究的7 998例患者）结果显示，单独检测cTnI的诊断敏感性、阴性预测值、特异性和准确性分别为81%、96%、88%和91%，cTnI与和肽素联合检测可显著提高诊断敏感性（92%）和阴性预测值（98%），但特异性（57%）和准确性（85%）均降低。JEONG等[10]的研究结果显示，和肽素在急性胸痛发作2 h内诊断出急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的效能优于cTnI，AMI患者血浆和肽素水平明显高于不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）患者（P=0.022），和肽素鉴别诊断AMI和UA的敏感性和特异性均为100%，在急性胸痛发作3 h内的鉴别诊断效能优于cTnI。MORAWIEC等[11]的研究结果显示，和肽素、高敏cTnI、改良HEART评分（modified HEART score，mHS）联合检测对胸痛患者风险分层的敏感性和阴性预测值均为100%，提示和肽素、cTnI与mHS联合应用对胸痛患者短期风险分层有很好的敏感性和阴性预测值。

1.2 和肽素与肝脏疾病的关系

血浆和肽素在辅助诊断肝脏疾病时具有重要的参考价值。KERBERT等[12]的研究结果显示，急性发作期慢性肝衰竭患者血浆和肽素水平明显高于非急性发作慢性肝衰竭患者（P＜0.001）；在28 d的随访期内，基线血浆和肽素水平可作为独立的死亡预测因子，预测慢性肝衰竭患者急性发作的严重程度。BARCHETTA等[13]的研究结果表明，血浆和肽素水平升高可以确定肥胖患者中非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的存在和严重程度，NAFLD患者血浆和肽素水平明显高于单纯肥胖者（无脂肪肝）和健康对照者（P值分别为0.004、0.01），肝脏活检结果显示血浆和肽素水平与肝脏血管的脂肪变性程度呈正相关（r=0.35，P=0.01），或可用于预测肝脏细胞脂肪变性的发生、发展。AVP可通过刺激肾上腺髓质嗜铬细胞来诱导肾上腺素分泌，并通过肝脏组织中的血管升压素1a受体刺激肝糖原分解和糖异生，从而引发代谢紊乱，造成脂肪堆积[14]。肝脏脂肪变性作为代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的临床特征，与血管升压素/血管升压素1a受体系统损伤相关。对和肽素的研究可为NAFLD和脂肪性肝炎发生的可能机制研究提供新的思路。

1.3 和肽素与肾脏疾病的关系

KIM等[15]的研究结果显示，伴有左心室功能障碍的血液透析患者和肽素水平明显高于左心室功能正常的血液透析患者（P=0.001），受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析结果显示，血浆和肽素诊断血液透析患者左心室功能不全的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.737，最佳临界值为125.48 pg/mL，敏感性为70%，特异性为80%，阳性预测值为90%，阴性预测值为60%。血液透析过程中AVP的降低与渗透压降低有关，高渗盐水注射会刺激AVP释放，预防透析导致的低血压。AFSAR[16]的研究结果显示，血浆和肽素水平升高与慢性肾脏病和高血压的严重不良后果相关，虽然还不清楚和肽素、蛋白尿和肾小球滤过率之间相互关系的确切机制，但研究者提出了2种机制假设：（1）和肽素由肾脏排泄清除，因此其水平会随着肾功能的下降而升高；（2）在肾功能较低的患者中，AVP系统会因尿液浓缩能力受损而被激活，释放出更多的AVP以维持水的平衡。另外，和肽素在肾小球滤过率降低之前就会升高。EL BOUSTANY等[17]的研究结果显示，血浆和肽素水平升高导致慢性肾脏病3期的发生风险增高了49%，而发生肾功能下降的风险增高了64%，提示高水平和肽素与慢性肾脏病的发生、发展有关，减少AVP的分泌对正常人群的肾脏健康有潜在的有益影响。李津健[7]的研究结果显示，在随访的580例患者肾小球滤过率和肾功能下降的同时，和肽素均处于高水平状态，Logistic回归分析结果显示和肽素与肾功能快速下降有关。GANSEVOORT等[18]的研究结果显示，作为AVP的替代物，和肽素与肾脏疾病的严重程度和病情进展有关。

1.4 和肽素水平与健康成年人动态血压特征的关系

SCHOEN等[19]的研究结果显示，血浆和肽素水平与不同性别健康成年人的血压变异性增加有关，在进行多变量调整后，他们发现男性夜间血压值的升高与和肽素水平有关，收缩压和舒张压的升高幅度分别为0.25 kPa（1.9 mmHg）和0.19 kPa（1.4 mmHg）。这也证实了先前男性和肽素水平高于女性的研究结果[20-22]。一项针对1 291例有亚临床睡眠呼吸暂停症状的参与者的研究结果显示，和肽素水平与睡眠呼吸暂停明显相关，夜间血压升高者和肽素水平升高可能是由于亚临床睡眠呼吸暂停所致[19]，其机制可能为：睡眠呼吸暂停患者的脑血管紧张素通过下丘脑激活AVP系统，增强交感神经活性，导致夜间血压升高。和肽素可从神经垂体中释放，其水平反映了AVP系统的活性，因此或可作为亚临床睡眠呼吸暂停综合征患者夜间高血压发生的监测指标之一。

1.5 和肽素与神经系统疾病的关系

神经系统的常见急重症主要包括缺血性脑卒中、急性脑出血及癫痫持续状态等。CHOI等[22]发现，脑卒中时患者处于应激状态，激活了神经内分泌系统，导致AVP等激素的水平显著升高，他们对13个研究队列的2 746例患者进行了分析，血浆和肽素水平升高与脑卒中不良结局和死亡率升高显著相关[所有类型的脑卒中、出血性脑卒中和缺血性脑卒中的比值比（odds ratio，OR）值分别为1.84、1.36、2.55，95%可信区间分别为1.48～2.29、1.13～1.64、1.97～3.31，I2值分别为82%、77%、0%]；此外，他们对年龄、性别和脑卒中严重程度等重要预后影响因素进行调整后发现，和肽素与脑卒中后预后不良显著相关；在不考虑脑卒中亚型的情况下，较高的和肽素水平可能是影响脑卒中患者死亡和不良预后的独立预后因素。陈加平等[23]的研究结果显示，急性脑梗死患者血浆和肽素水平显著升高，与急性脑梗死患者的病情和近期预后显著相关。

1.6 和肽素与呼吸系统疾病的关系

老年慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者自身呼吸道防御功能及免疫功能均会出现不同程度的下降，导致呼吸道黏膜分泌功能亢进，气道阻力增强，纤毛运动减弱，从而增加了肺部感染的风险。当机体发生感染、酸中毒、低氧血症等情况时，和肽素会被大量释放入血。因此，和肽素可用于评价机体应激反应。许安春等[24]的研究结果显示，COPD伴呼吸衰竭患者血清和肽素水平明显升高，其机制可能为：当感染等因素导致COPD患者出现呼吸衰竭后，机体低氧、高二氧化碳等状态促使AVP系统参与机体的应激反应，刺激AVP的生成及和肽素的分泌。胡诗礼等[25]的研究结果也显示，老年COPD伴肺部感染患者血清和肽素水平升高，且死亡患者的血清和肽素水平明显高于存活患者，高水平的和肽素可激活网织蛋白系统，使AVP发挥生物学效应，进一步启动并放大原有的炎症信号，诱发炎症级联反应，加重肺部感染程度；死亡患者的肺部感染程度和肺功能损伤更严重，因此血清和肽素水平更高。

2 小结

和肽素作为AVP的同源替代物，虽然特异性较低，且无器官特异性，但对急性心肌梗死、卒中、慢性肾脏病等有较好的阳性预测价值，敏感性较高。和肽素在大部分疾病的早期或急性期会明显升高，对疾病预后评估也有一定的价值。因此，和肽素可作为一种敏感性较高的标志物，用于疾病早期的筛查。关于和肽素本身的生理学特点及其在临床相关领域更深层次的应用尚需进一步研究。