经颅直流电刺激在神经退行性疾病治疗中的应用研究进展

高玉玲 张丽欢 刘勇

(大连医科大学附属第一医院康复医学科，辽宁 大连 116011)

神经退行性疾病以神经元进行性丧失为主，其临床特征表现为进行性的认知和行为功能障碍〔1〕。患病率从罕见到普遍，发病年龄从青年到老年，已成为全世界死亡率和发病率不断增长的常见疾病〔2〕。近年来，皮层兴奋性调节和神经可塑性改变已成为改善认知和行为功能障碍的重要机制，经颅直流电刺激(tDCS)技术在这一领域潜力巨大〔3〕。tDCS在神经康复中的作用是调节皮层兴奋性以促进或抑制刺激区域及其相关区域的活动，从而减缓功能障碍发展，保护残留大脑功能。

tDCS是一种非侵入、无创安全的神经调节性脑刺激技术，通过放置在头皮上的电极向脑组织持续传递弱电流，调节处于活动状态神经元的兴奋性。根据电流进入人体的方向分为阳极tDCS和阴极tDCS〔4〕。与其他非侵入性脑刺激技术如经颅磁刺激(TMS)相比，tDCS不直接诱发脑活动〔5,6〕。尽管TMS和tDCS均具有调节皮层兴奋性的潜力，但tDCS更安全、更人性化、成本低且便于携带，具有更大的治疗价值。

1 tDCS可能的作用机制

tDCS的作用机制尚未明确，研究认为tDCS对神经系统的影响是多因素、多机制共同作用的结果，可能机制如下。

1.1皮质兴奋性调节 tDCS产生弱电流直接调节神经元的静息电位去极化或超极化，改变神经元的兴奋性状态及自发放电频率〔7〕。研究认为tDCS对神经元的兴奋性改变取决于轴突或树突轴相对于电场的流动方向，依赖于刺激电极极性〔8〕。临床研究〔9〕证实阳极tDCS 作用于健康人的运动皮层(M1)区可增加其皮层的兴奋性，而阴极tDCS则降低皮层的兴奋性。此外tDCS刺激过程中调控皮质兴奋性取决于膜电位变化而不是突触变化〔10〕。

皮层兴奋性改变也与刺激参数(电流强度、持续时间、电流密度、电极面积等)、大脑状态等相关。Vignaud等〔11〕研究认为阳极tDCS的持续时间而非强度可以影响tDCS对皮层内抑制和促进作用。Ammann等〔12〕发现阳性tDCS刺激电流2 mA显著增加皮层兴奋性。目前研究者普遍认为刺激参数与皮质兴奋性调节可能存在非线性关系。

1.2神经可塑性 tDCS刺激产生的后效应改变可在干预后持续几分钟至24 h以上。tDCS后效应通过改变神经可塑性，产生长时程增强或抑制效应。钙依赖性的谷氨酸能神经元突触可塑性被认为在tDCS持久神经可塑性作用机制中起关键作用，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是谷氨酸神经元的重要受体。Liebetanz等〔13〕发现tDCS诱导的后效应依赖于NMDA受体敏感性改变。无论使用何种刺激极性，NMDA受体拮抗剂均能阻止tDCS诱导后效应产生，而NMDA受体激动剂可增强tDCS诱导的兴奋性。

多项研究〔14,15〕发现不论阳极或阴极刺激，tDCS均可降低局部γ-氨基丁酸(GABA)浓度，阴极刺激后GABA和谷氨酸浓度均降低且呈正相关，抑制性GABA神经递质浓度降低可能影响谷氨酸能可塑性有助于兴奋性增加。tDCS引起的可塑性改变可能涉及其他神经递质调节，包括多巴胺、乙酰胆碱等〔16,17〕。tDCS神经重塑性还可能依赖于轴突膜电位变化的非突触重塑，tDCS产生的电流可能引起各种轴突功能和分子构象改变〔18〕。

1.3神经网络功能连接 tDCS刺激时神经网络显示出更强的敏感性，tDCS不仅可以调节局部单个神经元活动，也可能引起皮层或皮层下神经网络功能连接，出现同步或振荡活动〔19〕。由阳极tDCS引起的大脑连接性改变也可引起脊髓回路兴奋性改变〔20〕。

1.4影响中枢神经系统的非神经元成分 tDCS产生的电场会影响不同的组织和病理生理机制〔21〕。几乎所有组织和细胞都对电场敏感，tDCS也可能引起中枢神经系统中非神经元组织变化，包括内皮细胞或神经胶质细胞等〔22〕。有研究报道阳极和阴极tDCS刺激都会引起脑血流的广泛变化，不仅引起刺激皮层区域变化，还影响其他皮质区域，进一步支持上述理论〔23〕。

2 tDCS在神经退行性疾病治疗中的应用

2.1阿尔茨海默病(AD) AD是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。AD是全世界痴呆症最常见的疾病，占所有痴呆症病例的60%～80%，影响全球2 400万人。

早期AD的神经影像学研究表明，其结构和功能缺陷主要集中在颞顶区〔24〕。Ferrucci等〔25〕对10例AD患者的颞顶叶区分3期进行阳极tDCS、阴极tDCS和假tDCS刺激,刺激强度为1.5 mA，每次15 min。阳极tDCS治疗后单词识别记忆任务的准确性提高，而阴极tDCS治疗后其准确性降低。Khedr等〔26〕一项随机双盲研究对46例轻中度AD患者进行10次阳性tDCS治疗，左、右颞顶叶区各20 min，阴极在左臂上。阳性tDCS治疗组认知量表的总得分显著提高，且血清β-淀粉样蛋白(Aβ)1～42显著增加。认知改善与血清Aβ1～42水平变化呈正相关。以上研究均发现阳性tDCS刺激颞顶区治疗AD患者后认知功能有改善。而另一项随机双盲假刺激的临床试验〔27〕对25例AD患者进行tDCS应用，阳极刺激左侧颞叶区，阴极刺激右额叶区，电流强度2 mA，每次30 min，持续10 d，治疗前后神经心理记忆测试、认知量表未见明显变化。治疗期间未出现不良反应。该临床试验中大多数患者患有严重的记忆障碍，tDCS对AD进展阶段效果欠佳，当记忆障碍严重时可能会抑制颞叶皮质刺激的效果。

其他一些研究则以背外侧前额叶皮层(DLPFC)为研究对象,它与皮层和皮层下区域有着广泛的联系,并参与了包括执行控制和记忆在内的各种认知功能。特别是左侧DLPFC可能在记忆策略的自启动、信息整合、长期记忆痕迹的形成等方面起到了至关重要的作用〔28〕。Khedr 等〔29〕对34例AD患者随机分为阳极、阴极和假tDCS 3组，以2 mA电流在左侧DLPFC区上刺激每天25 min，进行10 d。阳极tDCS和阴极tDCS均可提高简易智力状态检查(MMSE)量表评分。tDCS还减少了事件相关电位P300波潜伏期，但对M1区兴奋性没有影响。重复治疗tDCS不仅可以改善认知功能，而且可以减少P300潜伏期，P300潜伏期在AD中是病理性增加的。上述研究进一步证实阴极刺激对认知的抑制作用较弱或不存在〔30〕。Cespón等〔31〕对14名健康老年人和12例AD患者在接受左侧DLPFC区的阳极、阴极和假tDCS刺激前后用脑电图记录，通过行为表现、事件相关电位(P200、P300波)和诱发性皮层振荡评估，结果表明健康老年人的阳极tDCS和AD患者的阴极tDCS促进了功能性神经调节。tDCS极性和神经状态(例如AD患者表现出过度兴奋性)之间的相互作用表明，应根据参与者的神经状态选择适当的tDCS参数以诱导行为改善。

2.2帕金森病(PD) PD又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经退行性疾病，主要是由于黑质致密部中多巴胺能神经元的进行性丧失，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。

PD患者运动学习和巩固的困难可能与基底神经节和相关皮层结构的神经可塑性改变有关。一项随机双盲研究〔32〕对20例患有步态冻结的PD患者进行3次tDCS，分为3组：同时针对M1区和左背DLPFC区刺激组、仅针对M1区刺激组及假刺激组，各20 min，结果显示与单独刺激M1区相比，同时刺激M1区和DLPFC区显然对步态冻结减少及执行功能、灵活性的改善具有更大的有益影响，这与PD出现的运动障碍可能涉及多个回路连接异常有关。认知执行回路在步态冻结中起作用，支持多靶点刺激改善步态冻结的观点。tDCS在PD患者中的促进作用似乎取决于受刺激的大脑区域参与执行任务的程度。慢性PD是一种涉及两个半球的疾病，以往tDCS刺激涉及单侧。Hadoush等〔33〕对20例PD患者在左、右侧前额叶及M1区上同时进行10次阳性tDCS刺激，每个电极电流为1 mA，每次20 min。结果显示血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平明显升高，运动功能明显改善，多巴胺水平无变化，运动功能改善与BDNF水平升高之间无统计学相关性。双侧阳性tDCS是一种安全的刺激方案，可改善PD的运动功能，提高BDNF血清水平。另一项研究〔34〕进一步证实双侧tDCS治疗的有效性，对18例特发性PD患者在双侧前额叶和M1区均进行了10次阳性tDCS刺激。结果显示双侧tDCS治疗后Berg平衡量表评分显著增加，国际跌倒量表评分显著降低并且10 m步行测试评分也有所改善。双侧阳极tDCS可以作为一种有效、安全且可行的方法，也可用于PD患者的平衡和跌倒相关的康复。

Manenti等〔35〕将22例PD患者随机分为tDCS加计算机认知训练(CCT)或假性tDCS加CCT组。每位患者在CCT期间每天接受tDCS治疗，对额叶前皮质刺激，持续25 min，治疗2 w。结果显示tDCS+CCT组的抑郁症状均得到明显减轻。在治疗后和随访时两组均观察到认知能力的改善，包括语言，注意力和执行功能，口语流利度改善更加明显。目前tDCS联合治疗试验不多，疗效有待进一步研究。

2.3神经退行性小脑共济失调 神经退行性小脑共济失调代表一组残疾障碍，其中步态进行性共济失调、肢体发育不良、动眼功能不全、构音障碍和运动性震颤是主要的临床表现。遗传形式和散发形式通常都存在于成年期，其特征是小脑或脑干结构的萎缩。小脑性共济失调缺乏有效的药物干预措施。

在一项双盲假刺激随机对照试验〔36〕中对20例共济失调患者进行小脑阳极tDCS治疗后进行临床量表评估，并使用TMS评估小脑运动连接性。结果显示阳极小脑tDCS治疗2 w可改善共济失调患者的症状，并恢复生理性小脑大脑抑制途径。另一项研究对20例神经退行性共济失调患者进行了小脑阳极和脊柱阴极tDCS的双盲随机假对照交叉试验〔37〕，结果显示小脑脊髓tDCS在M1兴奋性和小脑大脑的所有表现评分上均显著改善。为期2 w的小脑脊髓tDCS治疗可减轻共济失调患者的症状，并恢复小脑结构对运动皮层的抑制作用。小脑脊髓tDCS可能代表着神经退行性共济失调患者的未来治疗和康复方法。

2.4其他疾病 亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由于CAG重复序列的过度扩张导致不自主运动。一项双盲、假对照、交叉试验〔38〕对20例亨廷顿病患者分别在左后外侧前额叶皮层上接受1.5 mA的阳极tDCS，结果表明tDCS可增强亨廷顿病患者的工作记忆。

路易体痴呆和PD的临床症状具有重叠特征，均具有进行性认知障碍、精神和行为障碍及帕金森运动症状。Elder 等〔39〕初步评估路易体痴呆患者中tDCS的耐受性及其对注意和视觉感受功能的影响，对13例路易体痴呆患者进行tDCS治疗，阳极电极应用于左侧DLPFC区，阴极电极应用于右三角肌上方，治疗时间为20 min，所有患者耐受未出现任何副作用。治疗后注意任务而非视觉感受任务有改善，证实tDCS治疗路易体痴呆有一定疗效。需要进行大规模的对照试验，以确认tDCS是否是治疗路易体痴呆患者注意缺陷有效选择。

额颞痴呆是年龄小于65岁患者常见的第2大神经退行性痴呆，最常见的亚型是行为变异额颞痴呆。一项研究〔40〕对45岁额颞叶痴呆女性进行tDCS治疗，该女性具有12个月的隐匿性发作，以行为改变和功能下降为特征的进行性疾病史。阳极置于左侧DLPFC区，阴极置于右眶上区上方，20次tDCS治疗后行为障碍和社会职业功能有了实质性改善，且这些变化持续了数月。

3 tDCS安全性

以上研究中tDCS治疗均未出现不良反应。Poreisz等〔41〕回顾了77位健康受试者和25例患者的不良反应，总共接受了567次1 mA刺激。结果显示最常见的影响是轻度刺痛感(75.0%)、轻度瘙痒感(30.0%)、中度疲劳(35.0%)和头痛(11.8%)。目前报道的最严重不良事件是电极放置部位的皮肤病变。

2016年指南〔42〕推荐电流强度范围为0.1～4.0 mA，大多数研究应用1.0 mA和2.0 mA。持续时间为4 s～40 min(通常使用>10 min的刺激来引起持久变化)。电荷(刺激时间和强度)限制为7.2 C(例如40 min，3 mA)，最常见的电极尺寸为25～35 cm2。基于33 000多个疗程和1 000多个接受重复tDCS疗程受试者的研究，尚无证据表明tDCS应用的各种刺激参数(≤40 min，≤4 mA，≤7.2 C)会产生不可逆损伤。

综上，对神经退行性疾病早期的患者进行研究可能更有价值。越来越多的研究证实tDCS治疗神经退行性疾病可能是一种安全有效无创的方法。但大多数研究仅限于主观评定量表，tDCS治疗的有效性还需大量研究进一步证实。研究人员应同时使用临床量表和客观神经生理学方法评估预后。少量研究应用客观评价评估疗效，包括TMS检测、神经心理测试、神经影像学及检测血液指标等为未来的研究提供新的评价方法。

目前研究中应用的刺激参数(刺激部位、电流强度、刺激时间刺激面积及刺激电极的选择)并未统一，没有公认的最佳刺激参数，评估参数的研究中也存在争议，未来需要进行高质量的随机双盲对照研究。已发表tDCS研究中大约80%刺激部位集中在运动皮层，但神经退行性疾病治疗刺激部位多选择颞叶、额叶及DLPFC。运动皮层研究的方法和结果不应直接应用于皮质区域，有必要进行非运动皮层区域的生理学研究。为了提高治疗靶向性，研究者改进电极大小，用多个小电极替代传统大电极，称为高清tDCS，将其排列成阵，提高了治疗精准度。

针对严重认知及运动障碍患者，研究者开发远程监控tDCS方法，通过指导和监控tDCS治疗的自我管理，实现患者在家中参与治疗。目前远程监控tDCS是少数被研究证实的可行性及有效性方法，未来仍需要大规模的研究支持。