冠状病毒感染激活MKK3-p38-MK2-锌指蛋白ZFP36信号轴：一种有效抑制促炎症反应的新策略

冠状病毒（Coronavirus， CoV）是一种单链、正股RNA 的包膜病毒，感染人和动物。2003 年发生的严重急性呼吸综合征（Severe acute respiratory syndrome， SARS），2012 年发生的中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome，MERS）和2019 年发生、目前尚在全球肆虐的新型冠状病毒病（Coronavirus disease-19， COVID-19）均由新发、人畜共患冠状病毒感染引起，给人类生命和社会经济发展造成严重危害。SARS、MERS 和COVID-19 重症患者常并发所谓“细胞因子释放综合征”，即产生大量且不可控的促炎症因子，导致多器官衰竭，进而危及生命。

锌指蛋白ZFP36 是一种RNA 结合蛋白，含两个串联的CCCH 锌指域，可结合位于靶基因mRNA 3'非翻译区的腺苷酸-尿苷酸丰富元件（Adenylate-uridylate-rich elements，AREs），降低mRNA 稳定性，进而发挥抑制靶基因表达的作用。相关研究表明，多种与促炎症反应相关基因（包括白细胞介素-6（IL-6），IL-8，双特异性磷酸酶1（DUSP1），前列腺素内过氧化物合酶（PTGS2）和肿瘤坏死因子α-诱导蛋白3（TNFAIP3））的mRNAs 含有AREs，可与ZFP36相结合。但迄今为止，对ZFP36 及其相关蛋白在冠状病毒复制和致病机制中的作用知之甚少。对这一过程的深入研究，有助于揭示ZFP36 调控冠状病毒复制和致病性的分子机制及其作为新型抗冠状病毒药物靶标的潜能。

近期发表于《Journal of Virology》的研究论文，对ZFP36 调控冠状病毒感染诱导的促炎症反应进行了探究。该研究通过利用小干扰RNA（siRNA）技术、荧光定量PCR（RT-qPCR），构建和过表达ZFP36 及ZFP36 活性缺失突变体等技术, 发现在鸡传染性支气管炎病毒（IBV）、猪传染性腹泻病毒（PEDV）、人冠状病毒-229E（HCoV-229E）和HCoV-OC43 等不同属的冠状病毒感染的非洲绿猴肾细胞（Vero）和人肺癌细胞（H1299）中，ZFP36 的表达水平明显上调，并显著降低上述含RREs 的促炎症反应相关基因的表达水平，证实了ZFP36 确具抑制与促炎症反应相关基因表达的功能。

为了深入探究ZFP36 调控促炎症相关因子表达的信号通路，该研究通过构建和过表达一系列ZFP36 上游基因表达质粒，siRNA 敲减和特异性抑制剂等方法证实了MKK3，p38 和MK2 激酶是调控ZFP36 表达的上游激酶。证实了MKK3-p38-MK2-ZFP36 信号轴是ZFP36 调控冠状病毒感染细胞中促炎症反应相关因子表达的重要信号通路。值得一提的是，在该信号轴中，无论是过表达还是敲减或者抑制这条信号轴中的任一基因，均不显著影响冠状病毒的复制。

综上所述，宿主锌指蛋白ZFP36 具有降低与促炎症反应相关基因表达的作用，并且受MKK3-p38-MK2-ZFP36 信号轴的调控。在冠状病毒感染细胞中，ZFP36 的上游激酶MKK3、p38 和MK2 被激活，进而上调ZFP36 及一系列促炎症因子的表达。由于ZFP36能够降解受其调控的相关促炎症因子的表达，在该信号通路中发挥负反馈调节作用，大大降低冠状病毒感染引起的促炎症因子的整体表达水平。进一步探究ZFP36 和其他ARE 结合蛋白，将有助于鉴定新细胞靶标，指导开发新型抗冠状病毒药物。