肌肉减少症治疗研究进展

杜娟 杨玲 黄乙欢 黄颖 刘清秀 李乐 黄昶荃

(1川北医学院，四川 南充 637000；2绵阳市第三人民医院·四川精神卫生中心)

肌肉减少症是指肌肉质量和功能随年龄增大而减少的现象〔1，2〕，随着人体年龄的增长，骨骼肌质量从30岁开始每年下降0.1%～0.5%，65岁后显著加速，同时伴随着肌肉力量的减少〔3〕，伴有身体残疾，生活质量下降和死亡等不良后果〔4〕。肌肉减少症的原因，涉及生活习惯和年龄依赖性生物学变化，包括慢性炎症，线粒体异常，神经肌肉接头丢失，卫星细胞数量和功能减少，激素改变〔5，6〕。目前虽然对肌肉减少症临床重要性的认识有所提高，但尚无确定的治疗干预措施来有效治疗肌肉减少症，对肌肉减少症的治疗干预的实施仍然具有挑战性。本研究旨在对肌肉减少症治疗的研究进展进行综述。

1 治疗方法

1.1体育锻炼 体育锻炼是一种有计划的，有组织的，重复性的活动〔7〕，可通过遗传机制影响肌肉功能，包括组蛋白去乙酰化和修饰运动反应基因表达的启动子甲基化失调，在运动后，触发结构和代谢适应骨骼肌〔8〕。体育锻炼介导的肌肉健康能促进线粒体功能并能减少活性氧(ROS)的产生〔9〕，体育锻炼改善了胰岛素敏感性，线粒体功能，肌细胞凋亡速度和全身炎症的下调，还可以增强肌肉卫星细胞的活性〔10〕。常规的体育锻炼包括以下几种方式。

1.1.1低强度耐力运动 随着年龄的增长，人们的有氧能力及日常生活活动能力逐渐下降，低强度耐力运动通过改善骨骼肌氧化能力和心血管功能来增加有氧健康，低强度耐力运动期间可观察到肌肉线粒体区室的扩大〔11〕可改善心肺系统输送氧气的能力，改善肌肉耐力，增加抗疲劳能力〔12〕。此外，使用动物模型已经证明耐力运动可以改善线粒体缺陷和减慢衰老，保护动物免受神经变性〔13〕，并可延长大鼠的寿命，并假设它可以提高人类的预期寿命〔14〕，因此，低强度耐力运动应该被广泛提倡。

1.1.2全身振动疗法(WBV) WBV是一种新型疗法，主要通过人体传递机械刺激来激活肌腱末端，从而导致神经肌肉激活〔15，16〕，可提高肌肉收缩效率和功能。与阻力训练具有相似的效果。WBV已经被证明可以显著改善老年人的多种身体功能，包括膝关节强度，腿部等长力量，跳跃高度等〔17〕。

1.1.3阻力训练 阻力训练不仅可以改善肌肉质量，还可以提高肌肉力量和步态速度〔17〕。高负荷阻力运动主要通过增加快肌纤维(即ⅡA和ⅡX型)的数量和长度来影响纤维横截面积和肌肉功能(强度和功率)〔18〕；并且可以增加肌肉负荷，通过细胞内信号传导事件诱导适应性反应和肌肉生长抑制素途径的激活〔19〕。除激活肌肉生长抑制素外，收缩肌还会产生其他肌细胞因子，包括胰岛素样生长因子(IGF)-1等〔20〕。短期阻力运动已经被证明可以提高骨骼肌合成蛋白质的能力〔21〕，因此阻力训练等一系列运动方式是目前肌肉减少症防治的研究热点。

1.2营养干预

1.2.1蛋白质和氨基酸补充剂 流行病学研究表明，蛋白质摄入与肌肉质量保持呈正相关，高蛋白和氨基酸摄入有助于调节肌肉纤维合成和分解代谢途径〔22〕。

1.2.1.1亮氨酸 亮氨酸在肌肉代谢调节中起着一些作用，包括蛋白质合成和转化，维持葡萄糖稳态及提供氮素合成肌肉丙氨酸和谷氨酰胺〔23〕。部分可通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径介导增加肌肉蛋白合成，还可以通过减少蛋白质水解和增强体外蛋白质合成来影响蛋白质周转〔24，25〕，此外，亮氨酸可刺激胰岛β细胞释放胰岛素〔26，27〕，胰岛素信号传导不仅可以改善骨骼肌的葡萄糖摄取，还可以作为骨骼肌的重要合成代谢信号。富含亮氨酸的氨基酸补充剂已被证明可以改善健康老年人的肌肉力量和功能。

1.2.1.2乳清蛋白 乳清蛋白是乳蛋白的主要成分，其中必需氨基酸含量十分高，尤其是亮氨酸浓度。亮氨酸已经证明能够通过哺乳动物雷帕霉素复合物1靶标的信号传导途径刺激蛋白质合成从而导致肌肉重塑，乳清蛋白可以释放生物活性肽，促进内部吸收，使其在肠道中的氨基酸和寡肽吸收率更高。此外，研究表明乳清蛋白还可能有助于免疫功能〔28〕，因此我们可以在肌肉减少症的患者中增加乳清蛋白的摄入。

1.2.1.3牛磺酸 牛磺酸是广泛表达于人体内的含硫半必需氨基酸〔29〕，是心脏、视网膜、骨骼肌、脑和白细胞中最丰富的游离氨基酸。牛磺酸可能通过刺激mTOR依赖性途径影响老年肌肉中的蛋白质分解代谢〔30〕，可通过调节肌肉蛋白质周转率来抵抗肌肉减少症。牛磺酸的作用机制还涉及MicroRNA基因表达的调节，MicroRNA是小的非编码RNA在骨骼肌中高度表达，在肌肉发育和体内平衡中可能具有调节作用〔31〕。牛磺酸可调节细胞内钙稳态，蛋白质代谢，氧化应激，炎症和肌肉的再生，在维持肌肉性能和兴奋-收缩耦合中起着重要作用，可延缓肌肉减少症的发展和进展。

1.2.1.4其他氨基酸 谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸和其他生物活性化合物是肌肉蛋白质代谢和血流动力学的重要调节剂。目前氨基酸作为对肌肉减少症的潜在营养补充剂而受到越来越多的关注〔32〕。

1.2.2维生素D 维生素D被认为是通过对甲状旁腺激素的负反馈来控制骨代谢及钙和磷在体内稳态的关键调节剂〔33〕，长期维生素D缺乏与严重肌肉无力有关，是老年人跌倒的独立危险因素〔34〕。补充维生素D可增加肌肉力量和表现，并降低跌倒的风险，但维生素D治疗可能对没有维生素D缺乏的患者无明显影响。另一项研究表明，维生素D可增强卵泡抑素的表达，从而阻断肌肉生长抑制素的体外功能，逆转肌肉萎缩，增加体力。基于维生素D的积极影响，指南建议所有老年人每日平均维生素D摄入量至少为1 000～4 000 IU，以降改善肌肉减少症。

1.2.3肌酸 肌酸大部分集中在骨骼肌中，被视为一种营养补充剂，对骨骼肌的合成代谢已经在各种离体动物及人类研究中得到证实〔35，36〕。肌酸对肌肉质量和性能有积极的影响，可以增加特定肌肉调节因子的表达水平，抑制肌肉生长抑制素从而促进肌肉合成〔37〕。研究证明，肌酸还能对肌肉细胞发挥营养作用和抗炎活性〔32〕，其具体作用机制及临床效益仍在研究中。

1.2.4Omega-3脂肪酸 衰老通常伴有促炎介质的血浆水平增加，如白细胞介素(IL)-6，肿瘤坏死因子(TNF)-α，C反应蛋白，IL-1β〔38〕。这些细胞因子可直接影响肌肉分解和合成代谢信号通路〔39〕，Omega-3多不饱和脂肪酸具有抗炎特性并且具有低的不良事件风险。研究表明，Omega-3多不饱和脂肪酸对肌肉有几种潜在的有益作用，可增加神经传导和肌肉活化，改善线粒体功能及肌纤维大小〔40〕。当与阻力训练相结合时，Omega-3脂肪酸的补充能增强肌肉功能〔41〕。一些研究表明，Omega-3多不饱和脂肪酸治疗可降低胰岛素抵抗的作用〔42〕。补充Omega-3可以减轻合成代谢抗性，从而刺激老年人群中的肌肉蛋白质合成〔43〕。因此，Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)可能是肌肉减少症的潜在治疗方式。

1.2.5其他营养补充剂 包括肉毒碱、瓜氨酸、银杏、抗氧化剂等尚在研究中，需要进一步的研究证据证实其对肌肉减少症的作用〔44〕。

1.3药物治疗 目前，还没有经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗肌肉减少症的药剂，肌肉减少症的新疗法正在临床开发中。

1.3.1激素治疗

1.3.1.1睾酮 睾酮水平随年龄增长而迅速下降，对肌肉的影响受遗传背景，营养和运动等几种因素的调节〔45〕。在体弱的老年人和心力衰竭患者，睾酮可增加肌肉蛋白质合成，改善肌肉力量，增加肌肉质量，增加了力量和步行距离，在高剂量时，睾酮激活卫星细胞募集并减少脂肪干细胞〔46〕。但睾酮治疗存在相关的风险，包括睡眠呼吸暂停，血栓性并发症和前列腺癌风险的增加。其潜在风险可能超过其益处，因此未被广泛应用。

1.3.1.2选择性雄激素受体调节剂(SARMs) 睾酮治疗存在相关的副反应，因此目前已开发出非甾体SARM，其对骨骼和肌肉具有更高的组织选择性，并最大限度地减少对心血管系统，前列腺等可能的有害影响〔47，48〕。MK0773(TFM-4AS-1)是双选择性雄激素受体调节剂，表现出对5α-还原酶的抑制，在一个女性研究组中，它能增加IGF-1，并且提升了步行速度和爬楼梯速度〔49〕。Enobosarm是一种非甾体类SARM，在没有癌症的患者和患有晚期肺癌，结肠直肠癌或乳腺癌或淋巴瘤的患者中成功地增加了肌肉量和身体功能〔49〕；在120名健康老年人中进行的Enobosarm Ⅱ期研究显示，瘦体重增加及剂量依赖性的爬楼梯改善；Enobosarm还降低了胰岛素抵抗，具有良好的安全性〔50〕。Ligandrol或LDG-4033是一种非甾体口服制剂，其Ⅰ期试验证明可使肌肉质量增加〔51〕。这些药物尚未在市场上出售，正在等待进一步的研究以确定它们在肌肉萎缩症中的作用。

1.3.1.3褪黑激素 褪黑激素作为一种有效的睾酮替代品，已被证明可以预防通过IGF-1轴诱导的大鼠肌肉萎缩〔52〕。此外，褪黑激素可减少肥胖小鼠的脂肪形成，在肌肉和脂肪组织中对自分泌和旁分泌反应具有调节作用，另外，褪黑激素在恢复老年大鼠平滑肌的生理功能方面比生长激素更有效。正常的内源性褪黑激素或将其作为外源性补充剂给药可减轻与年龄相关的肌肉衰退和肌肉减少症的发展。

1.3.1.4生长激素 由于生长激素随着年龄的增长而下降，并且与肌肉质量有关，因此生长激素补充一直是肌肉减少症研究中的一个重要讨论话题。然而，尽管观察到肌肉质量增加，但大多数研究未发现肌肉力量或功能的改善。此外，生长激素补充剂也观察到许多副作用.包括液体潴留、水肿、关节痛和胰岛素抵抗增加〔53〕。因此，由于其副反应，生长激素不是推荐或批准用于肌肉减少症的疗法。

1.3.1.5合成代谢类固醇 类固醇对肌肉减少症的影响目前正在研究中，Nandrolone是一种可注射的合成代谢类固醇，它增加了纤维面积和肌肉质量。脱氢表雄酮(DHEA)是一种非处方产品，是一种可以转化为体内雌激素或睾酮的类固醇〔54〕。在老年人中补充DHEA时，对肌肉结果的明显影响和主要副作用都没有描述。

1.3.2肌肉生长抑制素抑制剂 肌肉生长抑制素是转化生长因子-β超家族的一员，是肌肉生长的负调节因子，被广泛认为导致肌肉萎缩〔55〕。阻断肌肉生长抑制素可潜在地减轻通常对雷帕霉素(mTOR)信号通路的抑制来增强肌肉蛋白质合成，这些证据表明通过抑制肌肉生长抑制素治疗肌肉减少症的潜力〔56〕。MYO-029或stamulumab是肌肉生长抑制素抑制剂的单克隆抗体，已被用于肌营养不良症以增加肌肉质量，LY2495655也是肌肉生长抑制素单克隆抗体，研究证明可以用于治疗肌肉减少症〔57〕，因此，肌肉生长抑制素抑制剂将是肌肉减少症防治的一条重要途径。

1.3.3血管紧张素转换酶抑制(ACEI) ACEI长期以来一直被用于治疗二级脑卒中预防和心血管疾病。有人提出ACEI可能对骨骼肌有益，可通过改善内皮功能、代谢功能、抗炎作用和血管生成来改善肌肉功能，从而改善骨骼肌血流量。ACEI可以增加线粒体数量和胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅰ水平，从而有助于对抗肌肉减少症，长期使用ACEI可以减轻老年高血压患者肌肉力量和改善步行速度，并且可以改善下肢瘦肌肉质量，具体的机制目前仍在研究中〔58〕。

1.3.4草药补品 草药补充剂对肌肉减少症患者的肌肉质量和健康可能有改善。最近的研究报道了草药化合物对骨骼肌有影响。包括来自姜黄的姜黄素，来自茄科的生物碱和甾体内酯，来自茶树的儿茶素，葡萄籽的原花青素及来自姜的姜酚和姜烯酚〔59〕，但在进一步研究证明其对人类的安全性和有效性之前，支持使用草药补充剂治疗和预防肌肉减少症是有限的。

1.3.4.1熊果酸 是苹果皮中的主要蜡质成分，在许多其他食用植物中也有发现〔60〕，熊果酸减少了骨骼两种明显的萎缩诱导应激(禁食和肌肉去神经支配)，可能通过抑制萎缩相关的骨骼肌基因表达来增加肌肉质量，此外，用熊果酸长期治疗无应激的正常小鼠诱导了肌肉肥大。熊果酸可以在体内增加骨骼肌Akt磷酸化，刺激IGF-I受体和胰岛素受体活性，研究表明熊果酸还具有抗炎特性，虽然研究表明其有众多益处，但其尚未广泛应用。

1.3.4.2白藜芦醇 是一种在葡萄、花生和浆果中发现的天然多酚，对骨骼肌中的氧化应激具有保护作用，尽管大多数人类研究已经分析了膳食抗氧化剂补充剂与身体表现或肌肉力量测量之间的关系，但这种影响目前仍然存在很大争议〔61〕。

1.3.5辅酶Q10(CoQ) CoQ是内源性异戊二烯化醌，也叫做泛醇，在衰老肌肉中，已知细胞凋亡与肌纤维萎缩和肌纤维丢失有关。研究表明，接受CoQ的患者的纤维类型组成改变比接受安慰剂的组更能反映年轻肌肉，用泛醇补充长达10个月的衰老加速小鼠显示出运动能力的改善，此外，CoQ补充剂可通过增强肌细胞膜的稳定性来降低大鼠的运动诱发的肌肉损伤，辅酶Q补充剂也被证明可有效减少运动诱导的氧化损失和人类肌肉损伤。

1.3.6其他可能有效的药物 福莫特罗是一种高效的β2-肾上腺素能受体选择性激动剂，研究表明，其与蛋白质合成增加、细胞凋亡减少和肌肉再生增加有关。研究显示，二甲双胍可通过激活蛋白激酶引起mTOR复合物的抑制，导致mTOR介导的合成代谢作用降低〔62〕。噻唑烷二酮是一种PPAR受体激动剂，研究显示，使用罗格列酮可降低蛋白水解和肌肉萎缩。肠促胰岛素也具有抗细胞凋亡作用及肌肉氧摄入的改善〔63〕。别嘌呤是一种广泛用于治疗痛风的药物，可降低氧化应激水平维持了肌肉质量，预防肌肉萎缩甚至肌肉减少症〔64〕。抗炎剂如单克隆抗体、英夫利昔单抗、托珠单抗，这些药物对骨骼肌损失的逆转有显著影响，但对身体功能的影响有限〔65〕。醋酸甲地孕酮目前已被证明用于治疗肌肉减少症，但证据较少。Ghrelin是一种28个氨基酸的肽，主要由胃，肠和下丘脑中的细胞产生，是一种内源性生长激素促分泌素，Ghrelin作用于单核细胞和T淋巴细胞，抑制促炎细胞因子，如IL-6和TNF-α。其在增加食物摄入和肌肉质量和功能方面有积极作用〔66〕。因此，研究表明，众多药物对肌肉减少症均有改善作用，目前尚在研究和进一步开发中。

1.4热量限制(CR) CR能够降低线粒体异常发生率和减弱氧化应激的能力，保持线粒体健康并改善肌肉减少症。在啮齿动物中，CR降低了蛋白质合成和分解率，可以抵消骨骼肌中促凋亡信号传导的年龄相关性增加〔67〕，CR已被证明可调节与年龄相关的骨骼肌损失相关的大多数凋亡途径。此外，已经提出CR与运动训练的组合可以更有效地抵消与肌肉减少症相关的细胞凋亡。CR和定期体育锻炼对高龄期的整体健康和肌肉内稳态产生有益影响，然而，长期CR可能导致体重减轻，这可能对非肥胖老年人有害。CR的实施仍存在一定的难度，且需根据患者不同情况做出调整。

1.5靶向治疗 靶向肌肉线粒体可能是治疗肌肉减少症的有效方法，与肌肉强度相关的基因包括CNTF，IL-15，胶原蛋白类型，IGFⅡ，肌肉生长抑制素，维生素D受体和雄激素CAG受体〔68〕。线粒体过氧化物酶体增殖物激活受体(PGC-1a)可调节线粒体生物发生和功能，调节肌肉对运动的适应〔69〕。肌肉减少的组织中PGC-1a水平升高至生理水平可能是治疗肌肉萎缩的关键治疗方法。蛋白质合成在基础水平上通过激活胰岛素或IGF-1受体来控制。这激活了磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT-哺乳动物mTOR信号通路。MURF-1和含有蛋白质32的泛素三联基序(TRIM32)直接控制肌原纤维的分解，MURF1攻击肌球蛋白结合蛋白和肌球蛋白链，最终导致厚肌球蛋白丝的破坏，TRIM32可破坏肌蛋白同时抑制PI3K-AKT活性，导致蛋白水解增加。肌原纤维构成绝大多数的肌肉蛋白质，它们的破坏导致肌肉功能受损，肌肉减少症中蛋白质的破坏明显。显然，TRIM32和MURF1的抑制剂代表了治疗肌肉减少症的可能的治疗靶点〔70〕。MicroRNAs是通过沉默RNA调节转录后基因功能的小分子，卫星细胞随着衰老而下降。 MicroRNAs在卫星细胞静止中发挥着重要作用，通过调节MicroRNAs治疗肌肉减少症具有巨大的潜力，而GDF11与其调节有很大关系，这些数据表明了GDF11在治疗肌肉减少症中的作用。血清和糖皮质激素诱导激酶(SGK)1已被证明可以降低晚期蛋白水解，自噬和增加冬眠动物的蛋白质合成，这绕过了经典的AKT-FOXO途径，SGK-1可能是预防萎缩引起的肌肉损失的重要治疗靶点，还有一些其他的靶点仍在研究中。

1.6再生医学 另一种有前途的替代治疗方法包括再生医学策略，肌肉减少症也可归因于功能性收缩性肌原纤维的丧失。微环境在促进干细胞增殖和骨骼肌再生方面发挥着重要作用，纳米粒子递送的细胞外基质生物支架的研究作为治疗年龄相关性肌肉损失的新的方法，这些方法可为肌肉减少症的患者提供改善，但仍在研究中〔71〕。

2 小结与展望

肌肉减少症是一个日益增长的全球健康问题，随着全球人口老龄化，肌肉质量和功能的保持越来越被认为是促进健康老龄化和改善生活质量的关键因素。提高对肌肉减少症的认识和了解对于标准化诊断和治疗至关重要，这将为老年人群提供更好的护理，改善老年人的生活质量。运动目前仍然是治疗肌肉减少症的首选干预措施，但由于许多原因，实施运动计划可能具有挑战性。虽然关于营养物质的摄入存在争论，但建议确保摄入足够的营养物质对肌肉力量及质量具有一定的改善作用。这篇综述描述了一些广泛使用的口服药物可能对肌肉产生的影响。目前，除了健康营养和运动训练等生活方式治疗外，对抗衰老或疾病过程中肌肉损失影响的选择有限。目前尚未批准用于治疗肌肉减少症的药物疗法，各种治疗方法处于临床试验阶段。尽管如此，未来看起来仍旧很光明，一些有希望的新疗法即将出现。