影像学在老年女性乳腺癌诊治中的应用进展

秦 菁，孝梦甦，朱庆莉

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院超声医学科，北京 100730

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，老年乳腺癌的定义指年龄≥70岁患有乳腺癌的患者[1]。随着人口老龄化，我国老年乳腺癌患者的发病率也处于上升的趋势。一项来自上海的数据显示，乳腺癌的患病年龄呈现双峰，第一个高峰是45～55岁，第二个高峰是70～74岁[2]。2008年，中国65岁及以上的乳腺癌患者占6%～16%，预计到2030年，中国65岁及以上的乳腺癌患者会高达27%[3]。与中青年乳腺癌患者相比，老年乳腺癌患者的总体死亡率较高，且近年来无明显改善，提示针对该类特殊乳腺癌人群研究是进一步提高乳腺癌患者整体生存率的重点问题。由于缺乏常规筛查，老年乳腺癌患者就诊时往往肿瘤局部分期晚甚至出现远处转移。由于预期生存时间有限，存在严重合并症，且缺乏针对该类特殊乳腺癌人群的高质量的循证医学证据，在老年乳腺癌患者的诊治方面存在许多争议，导致患者常无法接受标准化的乳腺治疗方案[4]，影像学技术的发展，可对老年乳腺癌患者实现精确评估。本文将对影像学在老年乳腺癌患者的筛查、诊断、治疗、新辅助治疗疗效评估及随访领域的进展进行综述，探讨影像学在老年乳腺癌诊治领域的研究方向。

老年女性乳腺癌患者的筛查与早期诊断

由于缺少系统性筛查，老年乳腺癌患者常以触及肿块或乳头溢液等表现较明显的主诉就诊。研究表明，老年患者就诊时肿瘤体积大于中青年女性，T2期(病变直径2～5 cm)的病灶更多见，且发现病灶时常已发生淋巴结(44.0%～49.5%)和远处转移(5.9%～8.9%)[5-6]。

老年乳腺癌最常见的病理类型仍是浸润性导管癌和浸润性小叶癌，但通常为侵袭性较低的低级别肿瘤。老年乳腺癌的病灶免疫组化多为雌激素受体(estrogen receptor，ER)和/或孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性，而人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)无扩增或过表达[7-8]，预示着内分泌治疗会获得较好的成效，且分子分型以局部复发和转移风险较低的管腔A型及B1型为主[9]。由此可知，老年乳腺癌的肿瘤侵袭性低、疗效好，如能早期发现有望显著改善患者预后。

一项美国的研究表明，大部分70岁以上女性预期生存年龄大于10年，50%的75岁以上的女性及25%的80岁以上的女性预期生存也可以达到10年以上[10]，这都表明了我们应该改变对于老年人预期寿命短，治疗价值低的观念，给予这部分患者更多的重视。近年来老年女性乳腺癌的筛查获益引起广泛关注。2015年美国癌症协会(American Cancer Society，ACS)发布的《一般风险女性乳腺癌筛查指南》建议对于老年女性只要总体健康状况良好，预期寿命大于10年者都应继续进行筛查[11]。许多病例对照或非随机对照试验研究表明，筛查可使乳腺癌患者死亡率降低，但并没有对大于70岁的年龄亚组进行单独分析，所以筛查能否降低老年乳腺癌患者的死亡率仍没有确切定论[12]，其中有少部分研究表明筛查可以使老年乳腺癌患者获益[13]。Barratt等[14]的研究估计，相比在69岁时停止筛查，如果对70岁以上的妇女进行每两年一次筛查并持续10年，乳腺癌死亡人数将减少2/1000。Badgwell等[15]的研究表明，对于80岁以上的老年乳腺癌患者，5年生存率在无筛查人群中为82%，在不定期筛查者(1～2次/5年)中为88%，规律筛查者(≥3次/5年)中为94%，可见筛查对于降低老年乳腺癌患者的死亡率有重要价值。由于老年女性乳腺多为脂肪型，且老年女性乳腺癌患者病灶常具有典型的影像学表现，乳腺X线摄影(93%)和超声(86%)的敏感性及准确率都较高[16-17]，所以筛查更容易及时发现并准确诊断病灶，对于早期诊断很有优势。目前尚无专门针对老年人群的筛查研究，最佳筛查方法和筛查频率仍需要更多的临床证据支持。

老年乳腺癌患者的术前评估

老年乳腺癌患者往往存在复杂的合并症，健康状况欠佳以及预期生存时间短，医生担心患者无法承受放疗、化疗的不良反应，导致患者常无法接受标准化的乳腺癌治疗方案。有研究表明，在无治疗组、单用内分泌治疗组、乳腺癌根治术组及保乳术联合辅助治疗组的乳腺癌患者5年生存率为46%、51%、82%和90%。在此过程中，约50%的老年乳腺癌患者存在治疗不足，导致生存率大幅下降[18]。

最近在许多老年乳腺癌患者研究中提出：治疗抉择应该基于患者的功能年龄而非实际生理年龄[19]，虽然患者的生理年龄已经达到老年人的标准，但通过对他们的健康功能状态、营养状况、认知以及社会心理和经济背景的综合评估后，部分老年患者可以得到标准治疗的机会并从中获益[20]。2012 年国际老年肿瘤学会(SIOG)和欧洲乳腺癌专科学会(EUSOMA)联合发布的《老年乳腺癌管理指南》推荐通过老年综合评估法(comprehensive geriatric assessment，CGA)对老年患者的预期寿命和接受治疗能力进行评估，这个评价系统可以识别老年人在躯体、心理社会及功能方面的受限情况，制定方案以改善合并症、提高对治疗的耐受性，保证治疗后的生活质量和提高生存率。CGA评估可使部分老年乳腺癌患者获得手术的机会。但这项评估方法复杂、耗时且需要专业老年医学科医生的参与，未在临床上得到广泛应用，需要探索更加简便、实用性强的评估体系对老年乳腺癌患者进行个性化的管理。

对于早期老年乳腺癌患者来说手术治疗仍是最佳选择，可以有效减少肿瘤负荷。一项包含1784例老年早期浸润性乳腺癌研究中，接受单纯肿块切除术较接受全乳切除术的患者可获得更高的肿瘤特异性生存率[21]。单纯肿块切除手术在病灶完整切除的同时，对患者的创伤最小、恢复最快，保证患者的生活质量，是老年女性乳腺癌患者的首选手术。

老年女性乳腺癌的腋窝淋巴结的处理存在较大争议。有研究认为，老年乳腺癌患者腋窝淋巴结转移的发生率低，并不能从常规前哨淋巴结活检、腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection，ALND)中获益，对于临床腋窝淋巴结阴性(触诊结合影像)且接受辅助内分泌治疗的老年女性患者免除腋窝淋巴结分期手术并不会影响预期生存[22-24]。但这样的处理方式将出现一部分阳性腋窝淋巴结的遗漏，局部复发风险增高。一项对临床腋窝淋巴结阴性的65～80岁女性乳腺癌T1期患者进行手术和内分泌治疗联合或不联合ALND治疗的15年随访研究显示，虽然总体生存率没有明显差异，但做ALND的患者腋窝复发率为0%，而没有做ALND的患者的复发率为3.6%[23]，尽管可以通过二次手术解决局部复发，但其对于老年人的全身状态和心理的影响不容忽视。腋窝淋巴结状态的术前准确评估是影响老年患者治疗预后的重要因素[21]。提高术前影像学对腋窝淋巴结转移的识别有重要价值，减少由于遗漏可疑腋窝淋巴结造成的局部复发而带来的二次手术创伤[25]。超声检查是术前诊断转移腋窝淋巴结的重要方法。一项包含了24～79岁的乳腺癌患者的研究表明，二维超声检查腋窝淋巴结皮质厚度≥2.5 mm时，对于腋窝淋巴结转移检测敏感性为85%，特异性为73%[26]，并且淋巴结门结构消失对于诊断腋窝淋巴结转移敏感性可达100%[27]。近年来影像组学及人工智能深度学习为预测早期乳腺癌的腋窝淋巴结转移提供了新的研究方法。Gao等[28]利用影像组学的方法建立了基于原发乳房病变超声图像评估T1/T2侵入性乳腺癌患者腋窝淋巴结(ALN)状态的预测模型，在训练集中预测准确性(AUC)达到了0.846，在测试集中预测准确性达到了0.733。Zheng等[29]利用临床参数与深度学习相结合的方法建立了基于乳腺癌超声图像的早期乳腺癌腋窝淋巴结的预测模型，结果显示对于有无腋窝淋巴结转移的预测准确性(AUC)可达到0.902，并且对于淋巴结转移负荷程度的预测准确性(AUC)可达到0.905。但目前尚无专门针对大于70岁人群的影像组学研究。鉴于老年乳腺癌这一特殊患者群腋窝淋巴结治疗的特殊性，影像组学研究在该领域应用值得进一步的探索。

老年女性乳腺癌患者的新辅助治疗疗效评估

老年乳腺癌患者新辅助治疗主要适用于肿瘤累及皮肤、胸壁或腋窝淋巴结固定而难以实施手术切除的情况，主要目的是使肿瘤范围缩小、腋窝淋巴结缩小至可以手术时，及时采取手术治疗，以免丧失手术机会。由于老年乳腺癌病理类型以激素敏感型为主，所以新辅助内分泌治疗往往可以得到较好的疗效，影像学对于新辅助治疗疗效评估有着重要的作用。超声检查是一种可重复、便捷的评估方式。二维超声可以确定原发灶及腋窝淋巴结的位置、形态、治疗前后大小变化。在新辅助治疗过程中，肿瘤微血管成分的减少往往先于肿瘤形态学的改变，超声造影是一种利用微泡进行血池显像的安全、无创、无辐射的影像工具，可以对病灶内的微血管进行评估。有研究表明，超声造影对于病灶大小的评估及与病理的一致性优于MRI，所得到的预测效果与MRI一致[30]。同时超声造影可以通过造影增强强度、时间-强度曲线的曲线下面积、达峰时间等更加精确的定量指标对新辅助治疗的疗效进行动态评估[31]。超声弹性成像对于新辅助治疗的疗效评估也有一定的作用，新辅助治疗有效者，残余病灶的硬度会减低，而无效者则不会发生明显改变[32-33]。对于综合状态较差，无法耐受大范围手术的老年乳腺癌患者，新辅助治疗可以一定程度的降低肿瘤负荷。目前尚无专门针对老年患者的新辅助治疗影像学评估研究，如何准确评估疗效，把握手术时机，值得我们进一步研究。

老年女性乳腺癌患者的术后随访

乳腺癌术后的局部复发率为5%～27%[34]。对于大部分老年患者仅进行单纯肿块切除术，临床阴性的腋窝淋巴结不做处理，也不进行保乳术后的放疗，仅在术后选择至少5年的芳香化酶抑制剂为主的内分泌治疗[35]，导致术后局部复发风险增高。研究表明，局部复发是影响患者生存的独立预测因子，与没有复发的患者相比，局部复发患者中出现远处转移或乳腺癌相关死亡的风险更高[36]。因此，需要规律的影像学随访，及早发现复发并给予及时治疗，以改善患者预后。

在保乳术后，对于功能状态和预期寿命尚可的老年乳腺癌患者，有必要在完成局部治疗后6～12个月行乳腺X线摄影检查来监测残余乳房及对侧乳房，并每年接受1次乳腺X线摄影随访，直到预期寿命不足5～10年，这样的随访可以降低乳腺癌相关死亡风险[37-38]。超声成像技术便捷、无电离辐射，不需要使用造影剂，安全性好，是首选的影像学随诊技术。相比于乳房X线检查，超声检查可以更好的检测胸壁复发及腋窝淋巴结。对于保乳术后，临床和X线/超声检查特征可疑复发的患者，乳腺MRI诊断敏感性(100%)、特异性(88.8%)高，其较高的阴性预测值(100%)可以除外复发[39]。PET/CT有助于识别晚期内乳淋巴结及远处转移，检测准确率95%[40]，但对于早期肿瘤负荷较小的微转移及解剖位置显示较差，且费用较高。虽然影像学随访可以提高局部可疑复发病灶的检出率，但部分研究显示病灶检测的假阳性率也随之上升，增加患者恐慌不安的情绪，所以我们应选择适当的随访方式并正确的看待随访结果[41]。

总 结

随着社会逐渐步入老龄化，老年乳腺癌患者比例显著升高，既往认为70岁以上老年患者预期寿命短、身体状态差无法耐受标准化治疗，但事实上，现在大部分70岁以上的老年人预期生存时间大于10年，我们更应该注重患者的功能年龄而非生理年龄，对她们的身心、认知、功能状态等各方面进行综合评估，识别出可以从标准化治疗中获益的人。影像学在筛查、诊断、治疗、新辅助治疗疗效评估及随访方面有着不可或缺的重要作用。但由于70岁以上的老年患者常被排除在研究队列之外，现在大部分研究纳入的研究对象仅有少量为老年乳腺癌亚组患者，缺乏明确的研究结论。因此，开展针对老年乳腺癌患者的影像学研究，为老年乳腺癌患者的临床诊治提供高质量的临床数据，以达到精准治疗改善预后的目的，是今后研究的重要方向。