黄连素缓解肠易激综合征作用机制的研究进展*

刘良浩， 蒋志滨， 于海洋， 吴志斌， 李泠君， 唐 甜， 高 洁

（贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是由饮食、遗传、肠道感染等因素触发，以腹痛、腹胀、腹部不适、排便频率或大便性状改变为主要表现的一种中青年女性多发性肠道功能紊乱性疾病，患者肠道无器质性病变，常伴有乏力、消化不良、焦虑等症状。IBS 的症状根据罗马Ⅳ标准可分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U），其中IBS-D的发病率最高。流行病学显示，IBS 在全球范围内约有1/10 的人受IBS 的影响，其患病率呈上升趋势，是严重降低人们生活质量的健康问题［1］。每年与IBS 相关的直接和间接成本在国内高达71.23 亿人民币，在欧洲约80 亿欧元，在美国超过100亿美元［2］。目前IBS的治疗以止泻、促动力、抗炎、止痛等方式为主，虽可减轻一般患者的临床症状，但是对于症状交织复杂的IBS患者治疗作用并不理想。黄连素（berberine，BBR）又名小檗碱，是临床常用于治疗机体多个系统病症的药物。多年来，临床报道BBR 对减轻IBS 症状及改善预后有积极作用。基于此，本文拟对黄连素缓解IBS的作用机制进行综述。

1 BBR与IBS的关系

BBR 是提纯于黄连（Coptis chinensis）等中药的季铵生物碱，味微苦，颜色淡黄，微溶于水，吸收缓慢，在国内常被制成盐酸黄连素等非处方药。BBR 在消化道内较稳定，可经过肝脏等器官组织的一系列催化作用变成葡萄糖醛酸和硫酸结合物以发挥不同的药理学作用［3］。BBR 可协助机体发挥抗菌、抗炎、抗氧化、调节膜电位、调节血糖、调节心率等作用，能治疗消化道疾病、糖尿病、心律失常等，被用于减轻腹痛、腹泻等消化道症状的历史悠久。

IBS 患者常有肠道高敏感性、肠道菌群紊乱、异常炎症反应、过氧化反应等表现，症状迁延日久反馈调节刺激中枢与周围神经系统，反作用于胃肠道，进一步加重临床反应与病情复杂性［4］。有学者认为，脑-肠轴的神经-内分泌-免疫因素相互交错可能是IBS 的发病机制，然而IBS 的根本发病机制至今仍未完全明确。国际上治疗IBS以缓解症状为主，常见药物有血清素受体阻断剂阿洛司琼、抗生素利福昔明、阿片受体激动剂艾沙度林等，可从调节肠道菌群、抗炎、调控肠道细胞收缩、抗氧化等方面缓解症状。BBR 具有多效性，可协助机体从多个层面缓解肠道症状。一项回顾性分析表明，BBR可有效减轻IBS患者腹痛、腹泻等症状并改善预后［5］。

目前，BBR缓解IBS的作用机制仍未明确。现有的文献表明，BBR对结肠平滑肌细胞的Ca2+异常内流诱发的腹痛、腹泻等症状有较好的治疗作用，临床上常用于治疗IBS-D；同时，BBR 对IBS 患者的肠道菌群紊乱、肠道炎症、过氧化反应等均有抑制作用，故推测BBR 可能从减少肠道平滑肌细胞的Ca2+内流、纠正肠道菌群紊乱、抑制肠道炎症、调控氧化反应等层面抑制IBS的发展。

2 BBR减少肠道平滑肌细胞的Ca2+内流

钙通道在体内被精确调控，参与各类细胞的收缩、兴奋、生长等过程，其中胃肠道平滑肌细胞的钙通道对消化系统的正常运行起着重要的调节作用［6］。结肠平滑肌细胞的Ca2+内流产生内向电流，随后去极化到阈值即发生动作电位，使平滑肌细胞收缩；动作电位产生的同时激发细胞内K+外流形成外向电流，使细胞膜逐渐复极化至静息电位。胃肠道平滑肌细胞动力异常是IBS 的生物学标志。结肠平滑肌细胞膜的L 型钙通道在炎症等伤害性刺激的作用下发生功能紊乱或重构时，胞外Ca2+大量通过L 型钙通道到胞内，使细胞产生异常兴奋和去极化，进而诱发肠道异常收缩、疼痛、排便感增加、排便溏稀等IBS 症状［7-8］。BBR 具有钙通道拮抗剂的作用，可直接抑制IBS 患者结肠平滑肌细胞的L 型钙通道，减轻症状反应［9］。此过程中，BBR 抑制结肠平滑肌细胞膜表面Ca2+内流，降低肌球蛋白轻链的磷酸化水平，减少K+通道的开放，不仅防止结肠平滑肌钙通道电重构，也发挥着减弱肠道动力、减轻肠道敏感性及保护肠道平滑肌细胞的作用［10］。BBR 减少K+外流的同时还可减少Cl-分泌，减轻过度分泌Cl-引起的分泌性腹泻症状［11］。临床报道，服用BBR 可显著降低患者结肠平滑肌细胞收缩频率，增加肠道对水和钠的吸收量，减轻肠内压与排便感，使患者的腹痛、腹泻等症状得到显著缓解［12］。

3 BBR纠正肠道菌群紊乱

庞大的肠道菌群构成人体肠道微生态系统，正常情况下有益菌群主导肠道微生态，能多角度参与机体的物质和能量代谢。病理状态下菌群紊乱，条件致病菌和有害菌趁机参与或者诱发各类疾病，包括参与IBS的发生发展，诱发肠道异常收缩、疼痛、敏感性增加等症状［13］。BBR 具有与利福昔明相似的抗菌谱，能抑制或杀灭幽门螺旋杆菌、大肠杆菌等致病菌来降低菌群负荷，减轻有害菌引起的肠道炎症与高敏感性，同时增加乳杆菌属等有益菌的活性与丰富度［14］。BBR 既可与致病菌的DNA 结合、破坏其功能而抗菌，也可与菌群分泌物结合而抗菌，如与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphy⁃lococcus aureus，MRSA）分泌的毒力因子——酚溶性调节蛋白（phenol-soluble modulins，PSMs）结合，破坏MRSA生物膜的完整性，进而抑制或杀灭MRSA［15］。

IBS 患者体内乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的合成与代谢常发生紊乱。机体肠道中的SCFAs 主要以放线菌门的双歧杆菌、乳酸杆菌等产生的乙酸，以及厚壁菌门产生的丙酸和丁酸为主。实验表明，BBR 可抑制大鼠肠道厚壁菌门的数量与活性，提高放线菌门中双歧杆菌和乳酸杆菌的数量与活性［16-17］；BBR还可增加机体内普雷沃菌属、黄酮莱克托菌等乙酸菌属的丰富度［18］；这或是BBR 调节SCFAs菌谱的机制之一。BBR 通过调节肠道微生态来控制SCFAs 的合成，而SCFAs 可激活G 蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors，GPCRs）进 而调控调节性T 细胞（regulatory cells，Treg）、白细胞介素22（interleukin-22，IL-22）等的含量来抑制肠道炎症反应，抑制有害菌脂多糖诱导的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）合成及释放，抑制乙酰胆碱受体以减慢结肠收缩，使肠道功能恢复正常，稳定粪便内菌群数量及SCFAs 含量［19-20］。值得一提的是，BBR 可通过调节肠道pH 使其更适合菌群存活与代谢，菌群分泌的硝基还原酶类物质又可促进肠黏膜细胞吸收BBR，提高BBR 的吸收率［21］。此外，研究表明机体内小胶质细胞可参与调节IBS 的炎症反应［22］。小胶质细胞由SCFAs 供给营养，当其受到炎症、感染等因素刺激时可分泌细胞因子和趋化因子，减轻炎症损伤。BBR 可通过上调IBS 大鼠体内SCFAs 含量来增加小胶质细胞的数量和活性，间接调节小胶质细胞以减轻肠道炎症反应和过敏症状［23］。

4 BBR抑制肠道炎症

核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）遍布于机体多种细胞中，不仅控制基因转录和细胞因子产生，也参与激活IBS 患者结肠黏膜的炎症反应［24］。NFκB 是肠道炎症反应的关键物质，活化后的NF-κB 能破坏IBS患者肠上皮细胞的完整性，诱导肠上皮细胞释放促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β 和干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ），加重肠道炎症［25］。IFN-γ 可下调肠上皮细胞间紧密连接中支架蛋白和跨膜蛋白（occludin）的表达，TNF-α 可降低肠上皮细胞的跨上皮电阻，弱化肠道屏障功能。同时，TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎症因子可扰乱肠道细胞的蠕动、分泌和再吸收，加重IBS患者的肠黏膜敏感度［26］。BBR可抑制肠黏膜细胞中NF-κB 的转导以减轻肠道炎症反应，降低肠道敏感性，其机制可能是：通过减少Toll 样受体4 的表达、抑制IκB 的降解与磷酸化、抑制NF-κB 的p65亚基移位入核而抑制或阻断NF-κB的激活，进而减少肠道细胞和血清中IFN-γ、IL-17、IL-6、IL-1β 及TNF-α 含量，加强肠道屏障功能，降低肠道敏感性［27-28］。实验显示，BBR 抑制NF-κB 而加强IBS 小鼠肠道屏障功能的同时，还能通过抑制肠道NLRP3 炎症小体功能、上调肠黏膜细胞中锌指蛋白A20 表达而加强肠道上皮连接，在减轻炎症反应的同时帮助修复肠道屏障［29-30］。

正常情况下，肠道组织内促炎的Th17 细胞和抗炎的Treg 细胞比例保持相互平衡，在不引起过多破坏组织的炎症反应情况下，使机体保有一定程度的抗炎性。人体肠道菌群及其分泌物可以修饰胆汁酸（bile acid，BA），并将它们转变为炎症调节物，同时指出，促炎的Th17 细胞与抗炎的Treg 细胞可受到这类炎症调节物的调节［31］。IBS模型小鼠肠道内BA 的2 种代谢产物，一种能促进T 细胞向Treg 细胞分化，另一种能抑制T细胞向Th17细胞分化，从而抑制IBS小鼠肠道炎症反应；在IBS等肠道疾病患者粪便中也有这2 种BA 代谢物。BA 类物质主要通过与GPCRs结合而发挥促进肠道蠕动和参与生化反应的作用。BBR 可改善肠道菌群丰富度，增加SCFAs 合成量，进而上调GPCRs的激活数量，帮助BA更多地与GPCRs结合，加强BA 代谢物调节肠道炎症的能力，减轻IBS等肠道疾病患者的症状反应［32-33］。

5 BBR调控氧化反应

健康机体能控制氧化反应在合理范围内以维持自身稳态，而外界环境变化及疾病自身的进展均会导致氧化反应的增强。体内活性氧化物的生成量与抗氧化能力的强弱，不仅决定了机体氧化应激损伤程度，也与IBS 病理进展密切联系［34］。活性氧（reactive oxygen species，ROS）包括H2O2、NO 等，主要由线粒体在NADPH 氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）、黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）等激动剂的共同作用下生成。ROS 损伤细胞蛋白质、脂质、DNA等物质时产生具有细胞毒性的丙二醛（malondialdehyde，MDA）。BBR 具有很强的抗氧化特性，对细胞内蛋白质、脂质和DNA 都具有保护作用，可通过降低XOD 活性和抑制血小板聚集来下调NOX2 的含量，以减少ROS 生成［35］。IBS 患者体内的H2O2和NO含量常高于正常值：H2O2可能通过激活瞬时受体电位阳离子通道A1（transient receptor potential cation channel A1，TRPA1）诱发肠道痛觉过敏；NO 能使结肠黏膜上皮血管扩张、充血、渗出增多及腺体分泌增多，进而诱发腹泻、腹痛等表现［36］。BBR 可通过激活核因子E2 相关因子2/血红素氧合酶1 通路而清除H2O2，抑制NF-κB 通路，下调一氧化氮合酶的表达，减少NO 的产生，从而减轻过氧化损伤，保护肠道屏障［37-38］。超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide dismutase，SOD）可清除大量氧化物而降低机体氧化应激水平。患者体内的SOD 和总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）与IBS 的发展状态相关，在恢复期SOD 与T-AOC 水平的升高提示SOD 对缓解IBS 患者症状有积极作用［39］。BBR 可促进SOD 等抗氧化酶的合成，下调ROS、MDA 等物质水平，这对提升IBS 患者抗氧化能力，减轻IBS患者体内的氧化应激损伤具有重要意义［40-41］。

6 小结与展望

随着人们的生活质量改善、医疗水平提高及医疗常识的普及，IBS 的高发病率在将来有望得到控制。尽管人们对IBS的发病机制理解的越来越深刻，但仍然缺乏有效、简便的治疗手段。BBR 作为价廉的传统药物，可通过调节肠道平滑肌钙通道、稳定肠道微生态、抑制肠道炎症、调节BA 吸收而参与肠道保护、调控氧化反应等方式缓解IBS 患者的临床症状。值得注意的是，患者体内肠道菌群、肠道NF-κB通道、钙通道、BA 代谢及过氧化反应对肠道功能的影响呈现出相互交织的网状联系。其中任何因素改变皆可影响其他途径的变化，进而加重IBS的组织损伤或临床症状。如SCFAs 可通过调控Treg 细胞含量而下调肠道炎症反应；炎症反应使肠道细胞收缩异常；肠道细胞损伤导致过氧化反应产生；肠道菌群改变又可影响GPCRs 功能使BA 作用异常。BBR 在维系肠道功能的良性运转、调节上述机制间的关系等方面有不可忽视的作用，这对缓解IBS患者的临床症状及改善预后具有积极意义。

虽已证实了BBR 可减轻IBS 症状，但仍需注意治疗过程中部分患者可能出现一定的副作用，例如服用BBR制剂重塑肠道微生态的同时也可能伴随轻度腹泻［42］。今后的研究工作应该结合代谢组学、免疫学及分子生物学设计系统严谨的相关实验，精准把握BBR 缓解IBS 的作用机制、使用剂量及服用禁忌，为一线用药提供新的参考资料。