糖尿病肾病中西医治疗进展

王莹，周静威，王珍，杨迎霞，王耀献

过去十年，中国一直是全世界糖尿病患者人数最多的国家，且发病率仍在上升中［1-2］。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病导致的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），临床表现为持续性的白蛋白尿和/或估算肾小球滤过率（eGFR）低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1［3-5］，是世界范围内CKD 和终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）的首要病因［6］。在中国等发展中国家，肾小球肾炎一直是造成肾衰竭的主要原因；然而近期的研究显示，自2011 年起，由糖尿病导致的CKD 发病率迅猛增加，超过了高血压和肾小球肾炎，成为CKD的主要病因［7-8］。

DKD 的发生、发展主要受糖尿病病史、血糖、血压、白蛋白尿等诸多因素影响［9-10］。DKD 的治疗主要包括生活方式干预，血糖、血压、血脂及白蛋白尿等因素的控制，以及通过健康教育使患者具备自我管理的能力等多项环节在内的综合管理措施。最近，国内外多个指南与共识相继颁布［2-5，11-13］，其均对DKD 患者治疗和管理的措施进行了更新，并且发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）、胰 高血糖素样肽受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）及二肽基肽酶4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）等 药物在降低血糖的同时还表现出一定的心、肾保护作用，为DKD 的治疗带来了更多选择。与此同时，基于长期临床实践的中医药干预DKD 的理论体系不断发展和丰富，大量循证医学和基础研究对中医药干预DKD 的临床疗效和作用机制进行了广泛而深入的研究，为中医药干预DKD 提供了证据支持。本文对DKD 的综合治疗、中西医治疗进展及优势进行综合分析，以期为临床治疗提供参考。

1 DKD 的综合治疗

DKD 为常见的慢性非传染性疾病，包括生活方式干预、血糖、血压、血脂控制等在内的综合管理一直是DKD 治疗的基石。多项指南强调了生活方式干预（特别是限制钠摄入）的重要性，以及对血糖、血压等管理的个体化原则。

1.1 DKD 患者的生活方式干预 最近的国内外指南（共识）［2-3，5，11-13］强调了生活方式干预作为一线基础治疗的重要性和个体化原则，具体包括：（1）健康饮食（如地中海饮食和以植物来源为基础的饮 食［5，14］）；（2）合理的营养物质摄入：根据CKD分期控制蛋白质的摄入为0.6～0.8 g·kg-1·d-1，按需要补充α-酮酸；选择血糖生成指数较低的食物作为热量来源；适当补充维生素；低盐饮食（氯化钠<5～6 g/d）；（3）合理、规律、适度的运动及控制体质量；（4）戒除所有烟草制品，同时限制饮酒量。

1.2 DKD 患者的血压控制与管理 严格的血压管理可以减少DKD 患者白蛋白尿的发生率，延缓肾功能恶化，降低心血管终点事件的发生风险。关于血压的控制目标应个体化，各指南针对不同的患者和获益对血压的靶标略有不同（收缩压控制在120～140 mm Hg［11，15-16］），各指南均推荐糖尿病伴高血压或白蛋白尿的患者，在无禁忌证的情况下首选血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI/angiotensinogen receptor blocker，ARB）类药物，并使用至可耐受的最高批准使用剂量，同时监测血钾和血肌酐水平；疗效不佳时，应根据血压水平及合并症情况，联合使用盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoidreceptor antagonist，MRA）、钙离子通道阻滞剂（calciumchannel blocker，CCB）或利尿剂等其他降压药物。对血压正常、无白蛋白尿且eGFR 正常的患者，ACEI/ARB 不作为一线推荐［11-12］。

1.3 DKD 患者的血糖控制与管理 新近更新的指南［2-3，5，11-13］均强调了血糖控制目标的个体化和分层管理原则，根据患者年龄、病程、预期寿命、CKD分期、并发症、对低血糖等不良反应的意识和耐受等因素的低（少）至高（多）制定相对严格至宽松的血糖控制目标（糖化血红蛋白6.5%［5］～9.0%［12］）。此外，加强血糖监测（如患者自我血糖监测和持续血糖监测）有利于更精准的血糖控制和管理。推荐二甲双胍和SGLT2i 的一线治疗方案，但需要评估患者的eGFR 水平［3-4，17-18］；对于血糖仍未达标，或者无法使用此类药物的患者，推荐加用GLP-1 RAs 类药物。根据患者伴发疾病、肾功能水平、干预目的（降糖、减重等）、个人偏好（注射用药、口服）及经济情况，选择DPP-4i、胰岛素、磺脲类（SU）、噻唑烷二酮类（TZD）或α-糖苷酶抑制剂（AGI）进行治疗［5］。对于DKD G3b～5 期的患者应警惕药物联合使用可能造成的低血糖风险，尽量使用不经过肾脏排泄的口服降糖药物（如那格列奈、利格列汀和TZDs）［17］。胰岛素可作为DKD G3b～5 期及妊娠期DKD 患者的首选降糖药物。

1.4 DKD 患者的血脂调节 纠正DKD 患者的脂代谢紊乱有助于降低DKD 患者心血管及肾脏不良事件的发生和死亡风险。推荐根据患者动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险的高低制定调脂目标〔低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<1.8～2.6 mmol/L［11-12］〕。应在生活方式干预的基础上选用中等强度的他汀类药物并根据疗效、患者肾功能水平及耐受情况进行剂量调整。同时可根据血脂水平选用贝特类、依折麦布（不推荐单独使用）等药物，同时避免他汀类及贝特类药物在老年、严重肝肾功能不全及甲状腺功能减退等患者中联合使用。

1.5 DKD 患者的尿酸控制及其他治疗措施 DKD 患者还容易伴发高尿酸血症（hyperuricemia，HUA），推荐饮食控制和运动为HUA 的首选干预方案，包括避免高嘌呤饮食、戒酒（啤酒）、运动和控制体质量等。若疗效不佳，可选择降尿酸药物（别嘌醇、非布司他、苯溴马隆等）治疗。前列腺素E1 或前列环素衍生物、选择性内皮素受体A 拮抗剂、非选择性磷酸二酯酶抑制剂和维生素D 受体激动剂也被报道具有一定的降低DKD 患者尿蛋白、减少肾脏复合终点事件等作用［11］。

积极纠正DKD 患者的合并症，如水肿、贫血、营养不良、心血管并发症、周围血管病变、周围神经病变及自主神经病变等。此外，DKD 患者应谨慎使用具有肾毒性的药物，包括部分抗生素（氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类等）、非甾体类抗炎药、抗肿瘤药物、对比剂及部分中草药（马兜铃酸、木通等）。

2 新型降血糖药物的直接肾脏保护作用

SGLT2i 主要通过抑制肾脏近曲小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2，阻止钠和葡萄糖的重新收，从而降低血糖、体质量和血压［19-20］；还可以纠正球管失衡，降低肾小球高滤过状态，减轻肾小球硬化和小管间质纤维化［21-22］。近年来，多项研究表明其具有降低血糖之外的心、肾保护作用，对临床肾脏预后具有显著的改善作用，特别是可以减少蛋白尿的进展、延缓肾小球滤过率下降、减少因肾损伤而导致的透析和死亡［23-24］。SGLT2i 的使用需要注意以下几点：（1）初始治疗时，eGFR 因血流动力学改变出现可逆性下降，鉴于eGFR 的长期获益，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南特别指出：即使eGFR低于30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，除非药物不耐受或已经开始肾脏替代治疗，不建议停用SGLT2i［5］；但是目前大部分中国糖尿病肾脏病防治指南仍推荐eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1时慎用，<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时禁用SGLT2i 类药物［2，11-12，17］。（2）SGLT2i 可致容量减少，对伴有容量不足风险（如同时使用利尿剂）的患者应相应减量，加强随访，避免容量不足和低血压［18］。（3）SGLT2i可以诱发正常血糖水平的糖尿病酮症酸中毒，应引起广大临床医师的重视［25］。值得一提的是，新进颁布的《2021 ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》也将SGLT2i 列为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的ⅠA 类药物［26］。

GLP-1 RAs 和DPP-4i 是通过肠促胰岛素系统发挥降糖作用，同时具有一定的肾脏保护作用［27］。肠促胰岛素和肠抑胃肽均在葡萄糖摄取后由远端小肠分泌，刺激胰腺β 细胞分泌胰岛素。GLP-1 RAs 直接发挥此作用，而DPP-4i 通过阻止肠促胰岛素的降解而间接发挥作用。目前关于DPP-4i 对DKD 患者的肾保护作用仍存在一定争议［28-29］。GLP-1 RAs 类药物可以显著降低心血管不良事件［30］，还具有潜在的延缓CKD 进展的作用［31-33］，《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）》［11］推荐其用于无法使用SGLT2i 或使用后血糖仍不达标的2 型糖尿病患者。其他包括肾素拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、内皮素1 受体拮抗剂和维生素D 受体激动剂也被报道具有一定的降低DKD 患者尿蛋白水平的作用，但因潜在的不良反应和循证医学证据不足而未被指南推荐。

3 中医药治疗DKD 的优势及进展

中医对DKD 的记载可追溯至《黄帝内经》之“消瘅”及“消渴病”继发的“水肿”“尿浊”“关格”“肾劳”等［34］，可见中医药治疗DKD 历史悠久，经验丰富，相关理论与治法经过长期的实践不断发展和完善［35］。中医学以人为本、辨证施治的特色，正是现代医学所提倡的个体化治疗的典范；长期以来中医药在缓解疾病临床症状、减少蛋白尿、保护肾功能、延缓疾病进展和提高患者生活质量等方面疗效突出，其优势逐渐得到认可；大量的基础研究成果显著，且在不断进展和深入中［36-38］。20 世纪初，《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》［39］、《糖尿病肾病中医防治指南》［40］和《消渴病肾病（糖尿病肾病）中医诊疗方案（2017 年版）》［41］先后颁布，反映出中医治疗DKD 逐渐规范化［42］。

3.1 中医特色理论及发展 随着中西医学对DKD 的研究不断深入，当代医家与时俱进，在继承学术经典的同时，提出了众多学术思想，丰富了中医药治疗DKD 的理论和方法，促进了中医药事业的发展和进步。

国医大师薛伯寿针对疾病不同分期的特点，结合三焦辨证，分别治以宣肺解表、祛风除湿；益气健脾，化湿理气；健脾滋肾兼顾化湿泄浊解毒［43］。仝小林院士认为虚、浊、瘀为DKD 的核心病机，基于“非重剂无以起沉疴”的理论，善用益气活血降浊方药并施以重剂治疗［44］。李平教授及其团队总结DKD 的病机为肝失疏泄、肾络瘀阻、肝肾两虚，针对疾病微量白蛋白尿期和显性蛋白尿期，分别以“益气疏肝、活血利湿”和“益气柔肝、活血通络”为治法的“柴黄益肾颗粒”和“糖肾方”在降低蛋白尿、延缓肾功能进展方面优势显著［45-46］。赵宗江教授提出糖尿病肾病“肾痿”学说，并组方糖肾平和糖肾宁，分别治疗气阴两伤、瘀血阻络、精微下泄和阴阳两虚、瘀毒内阻证［47-48］。

国医大师吕仁和教授根据DKD 的典型病理改变提出“微型癥瘕”理论，为中医干预DKD 提供了新的思路和方法［49］。王耀献教授提出中医“辨机论治”肾脏病［50］和DKD“内热致癥”［51］理论，疾病早期以热邪为主要矛盾［40］，治疗重在引邪透邪，截断其传变入里的趋势，常可以缓解临床症状，控制血糖，减轻微量白蛋白尿［42］；中期以辨证候病机为要点，注重对各类实邪的祛除，在降低DKD 患者尿蛋白及改善中医证候评分方面优势显著［52］；晚期以“浊邪次生”的衍生病机为主要矛盾，治疗当以化浊解毒兼培补肾元为法，以期缓解临床症状，延缓病情进展［53］。此外，DKD 日趋多样的临床特征，更是体质病机的突出体现，具体表现在不同患者的临床表现、疾病进展和转归，以及对治疗的反应等不尽相同［54-55］，临证需要结合不同患者的体质病机，个体化针对性的辨机论治。

3.2 基于循证中医药干预DKD 的治疗进展 大量的基础研究提示中医药干预DKD 在减轻炎性反应及氧化应激、调节细胞自噬、防治肾小球硬化及间质纤维化等方面具有显著优势。最近发表的流行病学研究和循证医学证据均提示中医药在防治DKD 方面有显著疗效［56-60］。大量Meta 分析结果显示，中医药干预DKD 在提高临床有效率、减少蛋白尿水平、缓解临床症状、提高生活质量、延迟开始透析时间、降低患者ESRD 发生风险和全因死亡率、改善长期预后等方面效果显著［38，61］，主要包括：益气、补肾、活血、通络等治法［62-68］；加味真武汤［69］、当归补血汤［70］、五苓散［71］、猪苓汤［72］、六味地黄类方与汤剂［73］等方剂；以及黄芪注射液［74］、红花注射液［75］、肾康注射液［76］、丹参川芎嗪注射液［77-78］等中药注射液。此外，包括针灸、穴位贴敷以及中药灌肠在内的中医外治法［79-81］在辅助DKD 的治疗中亦表现出显著的协同增效作用，可以显著缓解患者腰酸、水肿、尿频、肢体麻木等症状，同时改善患者24 h 尿蛋白定量、血肌酐、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油等实验室指标。

《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）》［11］和《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》［12］分别提及雷公藤多苷片、黄葵胶囊、渴络欣胶囊和复方丹参滴丸在改善DKD 患者的临床症状及肾功能，降低蛋白尿（微量白蛋白尿）等方面具有一定的作用，但并未给出推荐级别。另有研究评价了中成药治疗DKD 的证据质量，结果仅对百令胶囊、黄葵胶囊、雷公藤多苷片等15种临床常用中成药给予弱推荐［82］。

可见，近年中医药干预DKD 的循证研究显著增加，但受限于原始文献及研究本身的质量欠佳，相关结论的推荐强度和参考价值有限。广大科研工作者应进一步发掘并充分发挥中医药自身的原创性优势，忠中参西，规范研究，获取更高质量的证据支持。

4 小结与展望

近年，中西医关于DKD 的治疗在各自领域均有显著的发展，受益于较高循证证据支持的现代医学在临床治疗方面成绩尤为突出。中医药干预DKD 的疗效逐渐受到重视和推荐，治疗也进一步规范化，期待更具突破性的研究成果，促进中医药事业的传承、创新和发展。同时，中西医结合的个体化精准治疗必将为患者带来更多获益。

作者贡献：王莹提出研究选题方向；王莹、周静威负责论文整体构思与设计、文献检索及整理并撰写论文初稿；王珍、杨迎霞对初稿进行修订；王耀献负责论文的质量控制及审校，对论文整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。