目前对射血分数中间值的心力衰竭的认识

李莹莹、王华综述，杨杰孚审校

《2016 年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[1]中首次将左心室射血分数（LVEF）在40%～49%的心力衰竭作为一种新的心力衰竭分类单独列出，即射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）。《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》也将其单独列出[2]。这一概念的提出，引起学术界的广泛关注，越来越多的证据表明HFmrEF 似乎是介于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）之间的临床状态，但在很多方面与HFrEF 更相似，因此最近的欧美指南[3-4]，都将其更名为射血分数轻度降低的心力衰竭（heart failure with mild reduced ejection fraction,HFmrEF）。现将近期有关HFmrEF 的研究综述如下。

1 定义

《2013 年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会心力衰竭管理指南》[5]中将LVEF 在41%～49%的心力衰竭作为HFpEF 的一个亚组，称为射血分数临界值的心力衰竭（heart failure with borderline ejection fraction，HFbEF）。《2016 年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[1]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]明确列出HFmrEF 的诊断标准：（1）存在心力衰竭的症状和（或）体征；（2）LVEF 在40%～49%；（3）利钠肽水平升高[B 型利钠肽（BNP）＞35 pg/ml 和（或）N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）＞125 pg/ml]，并符合以下至少1 条：①左心室肥厚和（或）左心房扩大；②左心室舒张功能异常，如E/e’≥13、e’平均值（室间隔和游离壁）＜9 cm/s。

2 流行病学和临床特征

2.1 流行病学

HFmrEF 约占全部心力衰竭患者的10%～24%[6-8]。美国GWTG-HF 注册研究中，99 825 例住院心力衰竭患者中HEmrEF 占12.8%[7]。2015 年中国心力衰竭患者注册登记研究（China-HF）纳入国内88 家医院8 516 例心力衰竭患者，报道的HFmrEF 的比例为20.5%[9]；2018 年周浩斌等[10]进行的单中心回顾性分析住院心力衰竭患者，HFmrEF 所占比例为24.3%。中国心力衰竭中心注册研究中，31 356 例住院心力衰竭患者中HFpEF 占43.0%，HFrEF 占35.2%，HFmrEF 占21.8%[11]。与HFrEF组相比，HFpEF 组年龄更大，女性更多，HFmrEF 组的年龄和女性比例均介于HFrEF 和HFpEF 之间[7-9]。

2.2 病因和合并症

研究显示，缺血性心脏病、高血压是HFmrEF患者的主要病因。中国心力衰竭中心注册研究[11]中发现，缺血性心脏病在HFmrEF 组（60.8%）中比例明显高于HFrEF 组（47.8%）和HFpEF 组（57.1%）。来自日本的研究显示，缺血性心脏病在住院HFrEF、HFmrEF 和HFpEF患者中分别占38%、44% 和25%[12]。GWTG-HF 注册研究中[7]，缺血性心脏病在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者中分别占68.3%、68.6%和56.0%。瑞典心力衰竭注册研究[13]中缺血性心脏病在HFrEF 组、HFmrEF 组、HFpEF 组中占60%、61%、52%。不同研究中由于心力衰竭患者的来源、入选标准、经济发展水平等存在不同，因此缺血性心脏病在心力衰竭患者中的比例不同，但均显示HFmrEF 组中缺血性心脏病的比例较高，高于HFrEF 组和HFpEF，在亚洲更明显。

中国心力衰竭中心注册研究[11]中发现住院心力衰竭患者中，高血压的比例在HFrEF 组、HFmrEF组和HFpEF 组中分别为47.1%，59.4%，64.5%；GWTG-HF 研 究[7]中，这一比例在HFrEF 组、HFmrEF 组和HFpEF 组中分别为73.1%、77.9%和81.3%。瑞典心力衰竭注册研究中，高血压的比例在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 中分别为56%、64%和72%。这些研究均提示HFmrEF 中高血压的比例介于HFrEF 和HFpEF 之间[11]。

中国心力衰竭中心注册研究[11]显示在住院HFmrEF 患者中心房颤动占33.0%，介于HFrEF（26.3%）和HFpEF（40.9%）之间。与之类似，GWTG-HF研究[7]中，合并心房颤动的比例在HFrEF 组、HFmrEF 组和HFpEF 组中分别为36.1%、40.2%和40.6%。瑞典心力衰竭注册研究[13]中，合并心房颤动的比例在HFrEF 组、HFmrEF 组和HFpEF 组中分别为51%、58%和63%。

心力衰竭的非心脏相关合并症在HFmrEF 患者中的患病情况报道不一。中国心力衰竭中心注册研究[11]显示在HFmrEF 组中脑卒中或短暂性脑缺血发作、贫血、慢性阻塞性肺疾病（COPD）的比例均介于HFrEF 组与HFpEF 组之间。ESC-HF-LT 注册研究[8]中，COPD、肝功能异常及慢性肾脏病（CKD）在HFrEF 中更多见。GWTG-HF 注册研究[7]中，HFmrEF 组中糖尿病、外周血管疾病、血脂异常、CKD 的比例均明显高于HFrEF 组，与HFpEF 组接近但略高于HFpEF 组。来自日本的研究发现，糖尿病、CKD 和COPD 在HFrEF、HFmrEF 及HFpEF 三组中的占比无差异[12]。这些研究结果并不一致，可能与入选人群不同有关。

2.3 影像学检查

HFmrEF 与HFpEF 的诊断标准类似，只是LVEF 的界定值不同。近期一项研究[14]采用2D 斑点追踪法来评估左心房功能在HFmrEF 与HFpEF 中的区别。该研究共纳入110 例窦性心律的HFpEF 患者、61 例窦性心律的HFmrEF 患者及37 例年龄匹配的正常对照，发现HFmrEF 患者的左心房功能均低于HFpEF 患者，HFmrEF 患者心房功能障碍可能与左心室功能下降有关。另外一项研究[15]通过心脏磁共振检测发现，HFmrEF 和HFpEF 的患者与正常对照组相比，心包脂肪容积增加，但其临床意义尚不明确。

2.4 生物标志物

心力衰竭的生物标志物近年来发展较快，主要包括：（1）与心肌牵拉相关的因子，如利钠肽；（2）心肌损伤因子，如心肌肌钙蛋白Ⅰ；（3）心肌纤维化相关因子，如半乳糖凝集素3、可溶性生长刺激表达基因 2 蛋白（sST2）；（4）炎症因子，如高敏C 反应蛋白；（5）与肾脏损伤相关的因子，如胱抑素-C等。Savarese 等[16]证实HFmrEF 中NT-proBNP 随时间降低的程度与生存率相关。新加坡SHOP 队列[17]发现HFmrEF 患者中的心肌肌钙蛋白升高水平介于HFrEF 和HFpEF 中间。HFrEF 患者中与心肌牵拉相关的因子升高较为明显，HFpEF 患者中炎症因子升高更明显，提示两者的病理生理机制存在差异[18]。Tromp 等[19]发现HFmrEF 患者中与炎症和心肌牵拉相关的生物标志物均升高，介于HFrEF 和HFpEF 之间，并且入院24 小时炎症因子变化程度与HFpEF和HFmrEF的60 d全因死亡和再住院有关，提示在HFmrEF 的发展过程中同时存在炎症和心肌牵拉机制。TIME-CHF 研究[20]显示NT-proBNP 指导下治疗，改善了HFmrEF 和HFrEF 患者的无住院生存率，但对HFpEF 患者无效。

3 药物治疗

目前尚缺乏专门针对HFmrEF 患者的随机对照研究。既往研究中有纳入LVEF 40%～50%的患者，因此对这些研究数据进行再分析，有助于了解这类药物能否改善HFmrEF 的预后。CHARM 研究[21]中有1 322 例HFmrEF 患者，结果发现与安慰剂相比，坎地沙坦显著降低了HFmrEF 患者因心力衰竭住院或心血管死亡风险，HFmrEF 患者的降低幅度与HFrEF 患者相似。对11 项双盲、随机、安慰剂对照的临床研究的Meta 分析[22]显示，β 受体阻滞剂可降低窦性心律的HFmrEF 患者的全因死亡和心血管死亡风险，对于合并心房颤动的HFmrEF 患者仅改善了LVEF 值。TOPCAT 研究纳入了3 444 例LVEF ≥45%的心力衰竭患者，发现螺内酯对主要复合终点（心血管死亡、心脏骤停、因心力衰竭住院）无影响，但可降低因心力衰竭住院风险，特别是LVEF 在45%～50%之间的患者获益最大[23-24]。

基于其大量的临床研究与真实世界研究数据，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）已成为HFrEF 治疗的首选肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂。PARAGON-HF 试验[25]的亚组分析表明，对LVEF 为45%～57%的心力衰竭患者，与缬沙坦相比，ARNI 改善了主要终点事件（RR=0.78，95%CI：0.64～0.95）。近年来HFrEF 药物治疗方面进展迅速，基于钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）在HFrEF 治疗中丰富的循证证据，该类药物获得了欧美指南及共识的多重推荐，正式成为一线用药。EMPEROR-preserved 研究[26]显示，SGLT2i 恩格列净对LVEF ＞40%的心力衰竭患者有明显获益，心力衰竭住院时间或心血管死亡的主要复合终点减少了21%，其中在1 983 例LVEF 为41%～49%的患者亚组中，恩格列净同样减少了主要复合终点。尽管恩格列净在不同LVEF 亚组（41%～49%、50%～60%和＞60%）均显示了获益，亚组分析表明[27]，LVEF＞62.5%时，获益程度较低。

目前的证据表明，HFmrEF 对药物治疗的反应似乎与HFrEF 患者相似。因此，用于治疗HFrEF的“新四联”药物（RAS 抑制剂、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和SGLT2i）来治疗这些患者可能是合理的。2022 年最新的美国心衰指南[4]将SGLT2i作为Ⅱa 类推荐，其他三类药物作为Ⅱb 类推荐。未来的前瞻性研究需要进一步明确对HFmrEF 患者的治疗建议。

4 预后和临床转归

近期有几项研究比较了HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者的预后，尚缺乏统一的结论。GWTGHF 注册研究[7]中，纳入99 582 例因新发心力衰竭或心力衰竭恶化的住院患者，HFmrEF 患者的院内死亡率为 2.6%，低于HFrEF（3.2%）和HFpEF（3.0%）。国内一项研究[28]发现HFmrFF 患者6 个月全因死亡率为9.5%，介于 HFrEF（12.0%）和HFpEF（7.2%）之间。ESC-HF-LT 注册研究[8]中，HFmrFF 组1 年全因死亡率为7.6%，介于HFrEF（8.8%）和HFpEF（6.4%）之间。瑞典心力衰竭注册[13]研究显示，HFmrEF 和HFpEF 的预后相似，略好于HFrEF，在合并冠心病的心力衰竭患者中，HFmrEF患者的预后比HFpEF 患者差，HFrEF 患者的预后最差。最近一项Meta 分析[29]显示，与HFrEF 患者相比，HFmrEF 患者的全因死亡和非心血管死亡较低，与HFpEF 患者比，HFmrEF 患者的心血管死亡更低。TIME-CHF 试验[20]纳入老年心力衰竭患者，HFrEF组平均年龄为75 岁，HFpEF 组平均年龄为80 岁，随访2.2 年，总死亡率为39.7%，HFrEF、HFmrEF和HFpEF 三类患者之间无差异。目前专门针对HFmrEF 的研究较少，有国内学者研究纳入NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ重症HFmrEF 患者，随访 41 个月，死亡率46.8%[30]。合并冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NTproBNP ＞3 400 pg/ml 的重症HFmrEF患者死亡风险高[30]。

心力衰竭患者的LVEF 值并不是恒定数值这一现象受到关注。部分HFrEF 患者经过药物和（或）心脏再同步化治疗后LVEF 可以好转，而部分HFpEF患者也可以出现LVEF 下降，部分HFmrEF 可以转化为HFrEF 或HFpEF。研究显示，168 例HFmrEF患者中，73%的HFmrEF 患者既往LVEF ＜40%，这组患者中冠状动脉疾病更多；17%的患者既往LVEF ＞50%，这组患者中高血压和舒张功能障碍更多；10%的患者LVEF 一直在40%～50%[31]。另外一项研究[32]入选HFmrEF 患者142 例，平均随访2.2 年期间，8.7%的HFmrEF 转化为HFrEF 或HFpEF 患者（43.6% 转为HFrEF，56.4% 转为HFpEF）。CHART研究[33]发现，HFmrEF 随时间发生转变的可能性较高，在随访患者1 年时分别有为44%和16%转变为HFpEF 和HFrEF，在随访3 年时为45% 和21%。HFrEF 在随访患者1 年时分别有18% 和22%转变为HFpEF 和HFmrEF，随访3 年分别有26%和21%；相比之下，HFpEF 转变为HFmrEF 和HFrEF 较少，在1 年时仅为8%和2%，在3 年时仅为8%和4%。研究显示从HFrEF 转为HFmrEF 的患者和从HFmrEF转为HFpEF 的患者预后更好，而从HFpEF 恶化到HFmrEF 的患者则预后更差[31-34]。因此在诊断HFmrEF 时，应了解既往的LVEF 和临床病程，有助于了解其病理生理机制，从而制定合适的治疗方案。

5 争议与展望

HFmrEF 是否是区别于HFrEF 和 HFpEF 的独立类型，或者多大程度上是一类独立的临床综合征?HFmrEF 的病理生理机制如何? 改善HFrEF 预后的药物用于 HFmrEF 的治疗获益程度如何? 这些仍需要更多的证据来明确。

目前各国指南推荐采用LVEF 对心力衰竭进行分类，是基于既往临床试验的结果。既往绝大部分有关心力衰竭治疗的随机对照临床试验主要纳入HFrEF，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）/ARNI、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和SGLT2i 在HFrEF 患者治疗中的重要地位已得到明确，这些药物能有效减低HFrEF 患者的死亡率和住院率。但除了SGLT2i 以外，其他三类药物并未证实改善HFpEF 的临床结局。HFpEF 和HFrEF 在临床表现、病理生理机制、诊断、治疗、预后等存在差异，在临床工作中使用HFpEF和HFrEF 对心力衰竭患者进行分类，有利于医师更好地应用循证医学证据，有较好的临床实用性，因此被广泛采用。

心力衰竭是多种原因导致的、慢性进展的、异质性的一组临床综合征。随着对心力衰竭病理生理机制、治疗研究的深入，仅仅依靠LVEF 对心力衰竭进行分类存在不足，导致分类不准确，这是因为：（1）LVEF 的生理学意义不准确，只能作为心脏收缩功能的参考，无法反映舒张功能，不能反映心脏的前后负荷。在 HFpEF 患者中虽然LVEF 正常，但整体长轴应变常发生下降。LVEF 相同的患者也可能存在不同的病理生理过程和预后，且这些差异在单次LVEF 评估时可能无法察觉。（2）LVEF 的测量主要依靠超声心动图，会受到技术条件、分析方法、人为因素影响，测量方法也很难标准化，不同测量手段和方法可以导致LVEF 值波动很大。（3）在心力衰竭患者的病程中，由于LVEF 发生下降和升高可能导致患者被错误分类，无法得到适当的治疗。（4）忽略了右心功能对心功能的影响。（5）不同病因的心力衰竭患者，临床特点、对治疗的反应、病理生理及预后均有不同，心力衰竭患者的异质性大，特别是HFpEF 患者，简单地将其归为一类采取相同的治疗可能很难取得良好的疗效。

特别需要强调的是LVEF 是动态变化的，动态测量LVEF 更有意义。2022 美国心力衰竭指南[4]提出多次监测LVEF 后再分类，增加了“射血分数改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）”这一概念，作为HFrEF 的一个亚组，定义为既往LVEF ≤40%，随访期间LVEF升高至＞40%的心力衰竭。HFimpEF 是HFrEF 患者随访过程中的诊断，而不适用于新发心力衰竭的诊断。尽管这部分患者LVEF 改善，但并不意味着心肌完全恢复或功能正常，而且LVEF 改善后也可以再次出现降低，这部分患者应继续使用HFrEF 的药物治疗。另外，动态监测HFmrEF 患者的LVEF变化，部分患者随访中LVEF 升高至≥50%，这部分患者如何定义，新指南尚无建议。目前尚不清楚HFimpEF 的生物学基础和自然病程。新近发表的研究显示[35]，HFmrHF 患者随访过程中有 52%的患者LVEF 升高至＞50%，临床结局更好，该群体应归为何种类型值得进一步研究。

除了留意不同心力衰竭分类患者之间存在差异，也要注意到之间的重叠。如共同的危险因素和合并症（所占比例存在差异，取决于LVEF）；疾病治疗和进展导致的LVEF 发生转变；内皮功能障碍、心肌细胞功能障碍及心肌细胞损伤；左心室收缩和舒张功能异常；左心房功能异常；心肌纤维化；活动耐力下降有骨骼肌病变的参与；心力衰竭血清标志物（升高的水平存在差异，取决于LVEF）；神经体液激活（激活程度存在差异，取决于LVEF）；神经内分泌抑制剂治疗的有效性（有效性存在差异，取决于LVEF）。

针对心力衰竭的异质性，建立合适的分类是未来探索的方向，一个方向是假设驱动的，如基于病因和病理生理机制的分类，基于药物作用途径的分类。另一个方向是数据驱动的，患者根据临床的结局分群，应用大数据和生物分析技术，分析表观基因组学、基因组学、糖组学、蛋白组学、代谢组学等，建立心力衰竭表型谱，从而可能会采取更有针对性和更有效的治疗方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突