纳米药物递送系统在肿瘤免疫治疗中的研究进展①

贾璐畅 杨永广 孙天盟（器官再造与移植教育部重点实验室，吉林大学第一医院，吉林大学免疫学研究所，长春 130069）

肿瘤免疫疗法是利用免疫学原理和方法，激活和增强机体免疫系统识别、攻击和清除肿瘤细胞的能力，抑制肿瘤生长［1］。目前，免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor Tcell，CAR-T）等肿瘤免疫疗法，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤的治疗中显示出强大的抗肿瘤活性［2-5］。PD-1 抗体等多种肿瘤免疫治疗药物成功进入临床应用阶段。然而，肿瘤免疫治疗药物的体内递送仍面临挑战，如较差的肿瘤渗透性和较低的肿瘤细胞摄取率等，影响了肿瘤治疗的效果［6-8］。纳米药物递送系统能够提高药物在肿瘤部位的滞留、蓄积、渗透及靶细胞摄取，并实现药物在肿瘤胞外基质或肿瘤细胞内可控释放，提高调控免疫反应的效率，增强肿瘤免疫治疗效果［9］。本文回顾了近年来纳米药物递送系统在肿瘤免疫治疗研究领域取得的成果，也对该领域的主要挑战和发展方向进行了展望。

1 肿瘤的免疫治疗现状

肿瘤的免疫逃逸是肿瘤发生、发展、侵袭以及转移的重要原因之一［10-11］。肿瘤的免疫逃逸与多种因素相关，包括肿瘤细胞本身、机体免疫状态及肿瘤组织免疫抑制微环境等［12-13］。免疫疗法通过激发和增强机体的免疫应答来发挥抗肿瘤作用，在临床及临床前均显示出良好的治疗效果，甚至在一些病例中实现了晚期（转移）肿瘤的完全消退和长期无病生存［14］。目前最主要的两种方法包括免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）和CAR-T疗法。

免疫检查点在机体正常状态下会维持自身免疫耐受，避免正常细胞受损。然而在机体发生癌变时，肿瘤细胞表面高水平表达PD-L1分子，与活化的T 细胞表面PD-1 分子结合，抑制T 细胞的增殖从而避免肿瘤细胞被清除［9，15-16］。另一个免疫检查点CTLA-4 分子表达于活化T 细胞表面，当与其配体CD80/86 分子结合后，传递抑制性信号抑制T 细胞的活化而促进肿瘤发展［17］。细胞表面表达的CD47分子是一种“别吃我”信号，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（signal regulated protein alpha，SIRPα）结合形成抑制信号复合体，抑制巨噬细胞对自身细胞的吞噬。肿瘤细胞通过高表达CD47 分子躲避吞噬细胞的吞噬，诱导免疫逃逸［18］。CD47/SIRPα信号还可抑制树突状细胞活化，进而影响T 细胞的抗肿瘤功能［19-22］。ICB 治疗通过提高T 细胞活性来促进抗肿瘤免疫反应［23］。自2011 年抗CTLA-4 抗体被美国食品和药物管理局（food and drug administration，FDA）批准用于晚期黑色素瘤以来，免疫检查点抑制剂迅速获得FDA 批准，被用于治疗多种类型癌症，显著延长了患者生存期［24］。然而，免疫治疗药物在临床应用过程中仍存在亟须解决的一些问题：①非特异性免疫细胞活化导致对正常细胞的杀伤；②部分患者产生耐药；③肿瘤免疫抑制微环境影响了治疗效果［24-25］。

另一种有效的癌症免疫疗法为CAR-T 疗法，是一种过继T 细胞转移疗法（adaptive T-cell transfer，ACT），即将患者来源的T 细胞回输给患者以对抗癌症的免疫疗法［26］。CAR-T 利用肿瘤特异性抗体的抗原结合区与参与信号转导的共刺激分子融合，获得嵌合抗原受体CAR，通过基因编辑技术将嵌合抗原受体基因导入患者来源的T 细胞，从而构建能够直接识别肿瘤抗原的CAR-T。输入体内的CAR-T与特定的肿瘤抗原结合后，被直接激活，发挥抗肿瘤作用［27-28］。另外与普通T 细胞相比，CAR-T 不受主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的限制，从而避免了表面低表达MHC 分子的肿瘤细胞发生免疫逃逸［29］。目前，CAR-T 疗法已被成功应用于治疗CD19 分子阳性的白血病和淋巴瘤患者［30-31］。多个以CD19 分子为靶点的CAR-T 疗法包括Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi 已经被FDA 批准上市［32-33］。作为一种创新的治疗方法，CAR-T 疗法有可能改变许多患者的临床结局，但在安全性和有效性方面仍面临诸多挑战［32-34］：一方面CAR-T 疗法会引起细胞因子释放综合征及神经毒性，另一方面其在实体瘤中的治疗效果十分有限，可能原因是实体瘤中缺乏合适的靶点以及肿瘤免疫抑制微环境抑制了浸润CAR-T 的活化等［35］。另外高昂的医药费用以及生产方面技术复杂，需消耗大量人力、物力、财力、精力也是当前面临的一个主要挑战。

开发安全高效的药物递送系统有望克服癌症免疫治疗中遇到的瓶颈问题：一方面可以实现药物的肿瘤靶向递送，提高疗效的同时降低毒性，另一方面可以实现药物的可控释放，从而精确调控免疫细胞的肿瘤定向迁移和功能，改善肿瘤免疫抑制微环境。目前，基于纳米药物递送系统的肿瘤免疫治疗策略已受到广泛关注并开展了大量研究。

2 纳米药物递送系统

纳米药物递送系统是指粒径＜100 nm 的粒子或者粒径为100 nm～1 000 nm 但表现出纳米颗粒性质的材料。按照材料组成，纳米药物递送系统可分为有机药物载体、无机药物载体、生物材料药物载体和复合材料药物载体［36-37］。肿瘤组织特有的增强渗透性和滞留效应（EPR 效应），增强了纳米药物递送系统在肿瘤部位的蓄积，从而提高了抗肿瘤药物的生物利用度并减少其副作用［38-40］。随着纳米技术的不断发展，纳米药物递送系统被更加广泛地应用于肿瘤治疗的基础研究和临床应用［6，41-42］。相对于传统药物，纳米药物递送系统用于肿瘤治疗具有以下优势：①递送不同理化性质的药物。如可提高疏水性药物的溶解性，增强药物的血液循环半衰期或有效递送具有高电荷密度的核酸类药物等［43-44］。大多数抗癌药物表现为疏水性，如紫杉醇、阿霉素、甲氨蝶呤等，难以通过细胞周围的水环境，穿过细胞膜到达细胞内的作用靶点［45-46］。因此，此类药物在临床应用的有效剂量通常会导致严重的毒副作用及耐药性。ZHAO 等［47］开发的一种纳米胶囊，可以高效装载紫杉醇（包载率约76%），有效抑制紫杉醇耐药肿瘤模型的肿瘤生长和血管增殖，且无明显的全身毒性。②同时递送多种类型药物，提高药物靶向性，实现肿瘤的高效协同治疗。本课题组构建了同时负载CD47 siRNA 和CCL25 趋化因子蛋白的纳米药物递送系统，能够在肿瘤细胞外基质中释放CCL25 蛋白并在肿瘤细胞中释放CD47 siRNA，实现了调控CCR9+CD8+T 细胞向肿瘤组织主动浸润的同时，阻断肿瘤细胞免疫检查点CD47 信号通路，有效增强了T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，抑制了三阴性乳腺癌肿瘤的生长和转移［48］。③实现药物的可控释放。利用不同纳米药物载体对pH、光、温度等敏感的特征，设计不同类型的刺激响应性纳米药物递送系统，以实现药物的精准递送和控制释放，从而提高药物的利用度并减少毒副作用［49-51］。NESHAT等［52］开发了一种基于DNA 的pH 响应型药物递送系统，用于协同癌症治疗。该系统建立在一个三链DNA纳米开关上，能够对5.0～7.0范围内的pH 变化发生精确的响应。在细胞外的生理pH 条件下，DNA 纳米开关保持线性构象，稳定携载3 种不同类型药物阿霉素、顺铂和靶向存活素（survivin）基因的反义DNA。在被肿瘤细胞内吞摄取后，溶酶体的酸性环境导致纳米开关从线性到三链的构象变化，实现药物的智能释放、高效的靶基因沉默和显著的肿瘤生长抑制［52］。④同时实现肿瘤的诊断与治疗。LIANG等［53］开发了一种Fe3+复合物纳米颗粒，该系统一方面能够作为磁共振成像的造影剂，另一方面能在红外和近红外区域协同表现出良好光学吸收，从而实现肿瘤的光热治疗。

3 纳米药物递送系统促进肿瘤免疫治疗效果

从纳米药物递送系统产生治疗效果的作用机制入手，整理其应用于肿瘤免疫治疗的最新进展。

3.1 消除肿瘤细胞免疫逃逸 促进抗肿瘤免疫反应的肿瘤细胞死亡事件被称为免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）［54］。ICD 主要由凋亡细胞释放的损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）介导，如三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）和高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMGB1）以及钙网蛋白（calreticulin，CRT）和热休克蛋白（heat shock protein，HSP90）等［54-55］。发生免疫原性死亡的肿瘤细胞，通过释放的DAMP 促进抗原提呈细胞活化，从而提高抗原特异性T 细胞的活化，进而增强肿瘤作用［54，56］。纳米药物递送系统用于递送传统化疗药物，可以提高组织或细胞的特异性递送［57-58］。FOLFOX 方案包括亚叶酸（FnA）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）和奥沙利铂（OxP），是晚期结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）的标准化疗方案［57］。GUO 等［57］设计了一种Nano-Folox 纳米药物即通过将FnA 和OxP 包裹在脂质纳米药物载体中，且对纳米药物载体进行了聚乙二醇（PEG）修饰以及在PEG末端连接氨基乙基苯甲酰胺（AEAA），大多数实体肿瘤中都会过表达的sigma-1受体的配体。低剂量的Nano-Folox 和游离5-FU 联合治疗与高剂量的游离FOLFOX 相比，显著促进了CRC 肿瘤的消退，这种增强的抗肿瘤作用主要原因是OxP介导的免疫原性细胞死亡［57］。另外通过类似的方法将FdUMP，一种活性的5-FU 代谢物，包载在纳米药物载体中制备Nano-FdUMP，Nano-Folox 与Nano-FdUMP 联合治疗明显增强了肿瘤细胞ICD，使得绝大部分CRC或HCC荷瘤小鼠获得了长期生存。此外，两种纳米制剂的联合使用成功将免疫细胞浸润较差的“冷”肿瘤转变为了免疫细胞大量浸润的“热”肿瘤，这也使得两种纳米药物联合免疫检查点抑制剂-抗PD-L1 抗体治疗显著抑制了CRC 的肝转移［57］。这是纳米药物递送系统促进肿瘤免疫治疗的一个很好例证，纳米递送系统容易进行PEG 修饰从而改善药物的稳定性和半衰期，另外可通过连接配体实现肿瘤细胞靶向性，同时能联合多种类型药物发挥协同作用，实现了高效、低毒的抗肿瘤免疫治疗。

消融性癌症治疗方法，如放射治疗（radiotherapy，RT）、光动力治疗（photodynamics therapy，PDT）、声动力治疗（sonodynamic therapy，SDT）、热疗（heat threapy，HT）和光热治疗（photothermal threapy，PTT）等也能诱导肿瘤细胞免疫原性死亡［59-62］。基于对声、光、热或磁等外部能量刺激响应性材料的纳米药物递送系统，能够实现药物释放和细胞毒性作用可控，而被用于肿瘤消融疗法并促进肿瘤细胞ICD［63-65］。多功能纳米声敏剂体系FA-mNPs 是通过将锰-原卟啉（MnP）包埋在叶酸脂质体中合成，这种FA-mNPs 具有良好的深度响应性，能够有效实现SDT 介导的ICD［66］。在三阴性乳腺癌小鼠模型中FA-mNPs 结合超声有效抑制了浅表和深层肿瘤的生 长［66］。LI 等［67］开发了一种用于近红外二区（NIR-Ⅱ）的半导体聚合物纳米佐剂SPNⅡR，这种SPNⅡR 由一个NIR-Ⅱ半导体聚合物纳米颗粒SPN核心和一个表面搭载Toll 样受体（TLR）激动剂的热响应性脂质外壳组成。这个系统在光照射下，显著抑制了小鼠4T1乳腺癌模型原位肿瘤和远端肿瘤的生长，并且消除了肺转移［67］。该研究是第一个具有NIR-Ⅱ光控药理作用的有机纳米佐剂，与NIR-Ⅰ光相比，NIR-Ⅱ光的组织穿透深度有了很大提高，且由于纳米递送系统的灵活性，有望整合其他免疫分子进入SPN来进一步增强癌症免疫治疗效果［67］。

基因编辑技术的发展使得精确调控细胞中靶基因的表达成为可能。因此，将基因编辑技术与免疫疗法相结合，将有望开发出更安全有效的新疗法。例如，利用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）或CRISPR/cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeat-associated nuclease 9，CRISPRCas9）基因编辑技术阻断免疫检查点基因的表达，能够有效激活抗肿瘤免疫反应。由于核酸类药物分子本身穿透细胞膜能力较差，不具备靶向能力并在生理环境中极不稳定，因此核酸类药物用于体内基因编辑的瓶颈在于体内药物递送系统的构建。ZHAO 等［68］开发了一种由可自我降解聚乙烯亚胺（PEI）衍生物（PPCe）、编码Cas9蛋白的质粒（pX330）和针对PD-L1 的单引导RNA（sgPD-L1）组成的阳离子纳米复合物，在660 nm 光照下PPCe 自我降解将pX330/sg PD-L1 释放。该光开关CRISPR/Cas9 系统在体外小鼠B16F10肿瘤细胞以及B16F10肿瘤干细胞中导致癌细胞PD-L1 基因沉默，在小鼠黑色素瘤模型中，对PD-1/PD-L1 通路的永久阻断显著增加了CD8+T 细胞对肿瘤组织的浸润，有效激活了T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。然而阳离子siRNA载体存在安全性和转染效率低的问题。XU 等［69］发展了一种能够高效递送CRISPR/Cas9进入巨噬细胞进行基因编辑的纳米药物递送系统（cationic lipid-assisted polymeric nanoparticles，CLAN）。他们利用筛选的CLAN纳米颗粒将Cas9 mRNA和靶向NLRP3基因的gRNA（mCas9/gNLRP3）高效递送到小鼠体内的巨噬细胞中，通过敲除NLRP3 基因，抑制NLRP3 炎症小体被多种炎症刺激剂活化，成功实现对小鼠败血症、腹膜炎以及Ⅱ型糖尿病的预防或治疗，为巨噬细胞功能干预和相关疾病治疗提供了新的技术手段。最近，KIM 等［70］开发了一种非阳离子软多酚纳米胶囊Nanosac，作为PD-L1 siRNA 的载体，增强了siRNA 对肿瘤组织的渗透和靶向，通过免疫检查点阻断诱导小鼠结直肠癌CT26肿瘤生长显著减弱。

3.2 改善肿瘤免疫抑制微环境 免疫治疗的疗效会受到肿瘤免疫抑制微环境的影响，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）、髓系来源的抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）和调节性T 细胞（regulatory cells，Tregs）等［71］。多种纳米药物递送系统已被设计用来靶向MDSCs 和TAMs 递送药物，通过诱导细胞凋亡、抑制细胞的浸润和活化或调节细胞分化，从而降低肿瘤微环境的免疫抑制作用［72］。

TAMs 是肿瘤微环境中浸润的主要抑制性免疫细胞，在促进肿瘤发生和发展过程中起重要作用［73］。M1 型TAMs 通过促进肿瘤细胞坏死和免疫细胞向肿瘤微环境的浸润来杀死肿瘤，而M2 型TAMs 则通过降解肿瘤细胞外基质、破坏基底膜、促进血管生成和募集免疫抑制免疫细胞，促进了肿瘤的进展和远端转移［74］。HAN 等［74］设计了一种PLGA纳米药物递送系统，通过在纳米颗粒表面偶连M2型巨噬细胞结合肽（M2 type macrophage binding peptide，M2pep）以及另一种α 肽（清道夫受体B1 型SRB1的配体）靶向M2型TAMs，促进了黄芩苷、肿瘤抗原和免疫刺激剂的靶向输运，促使M2 型巨噬细胞转化为M1 型巨噬细胞，重塑了肿瘤免疫微环境，增强了抗肿瘤免疫反应。最近，一些研究还应用纳米药物递送系统来递送siRNA 和mRNA达到重塑TME的目的［75-77］。例如，WANG等［76］设计了一种能高效结合并中和CCL2 和CCL5 的双特异性单域抗体mRNA，应用已经获得FDA 批准的MC3 LNP 肝特异性纳米药物递送系统进行递送，成功高效地抑制TAMs向肿瘤的募集，并诱导TAMs向M1型TAMs极化，改善了肿瘤免疫抑制微环境。与PD-L1 联合应用后，使原发性肝癌、结直肠癌和胰腺癌肝转移荷瘤小鼠获得长期存活。

纳米药物递送系统也被设计用来靶向TME 中的非免疫细胞从而改变TME 免疫抑制状态。癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast，CAF）作为肿瘤微环境的重要参与者，在肿瘤进展中发挥着至关重要的作用［75，78］。利用两亲性纳米药物递送系统PSN38@TPL-NSA 递送雷公藤甲素（triptolide,TPL），是一种能使激活的CAF 转化为静息状态的中草药和化疗药SN38，PSN38@TPL-NSA 在富含CAFs的腹膜播散性肿瘤和从患者身体中获取的胃癌异种移植瘤模型中均能够有效抑制原发肿瘤生长和肿瘤转移，在重塑TME 和抗肿瘤方面有显著效果［78］。

肿瘤微环境中T细胞功能耗竭也是肿瘤免疫治疗效果不佳的主要原因之一。因此，纳米药物递送系统还可用于直接激活TME 中的T 细胞来增强抗肿瘤作用。TANG 等［79］设计了一种蛋白纳米凝胶（nanogels，NGs），并将其偶联到T 细胞表面。这种纳米凝胶能对T 细胞表面还原能力的增加做出反应，因此能够将药物释放到抗原接触部位。活化的CD8+T 细胞具有增强的还原性，能够激活NGs 所包载的IL-15 超激动剂（IL-15Sa）的释放。相对于全身注射游离细胞因子，NGs 递送选择性地将肿瘤微环境中的T 细胞扩增了16 倍，并在细胞因子注射剂量高达游离药物8倍的情况下没有显著毒副作用。与之前的工作类似，XIE 等［80］设计了一种通过将合成的氧化还原响应型IL-2/Fc 纳米凝胶（NGs）连接到过继转移的T 细胞质膜上来递送T 细胞生长因子IL-2。与系统注射的游离IL-2/FC 相比，T 细胞表面结合的NGs 传递的IL-2/FC 在小鼠黑色素瘤模型中增强了抗肿瘤转移的效果，且没有明显的毒性［80］。

纳米药物递送系统还被应用于增强肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，特别是促进具有抗肿瘤作用的效应T 细胞向肿瘤的浸润，从而改善肿瘤免疫微环境。基于聚乙烯亚胺的纳米疫苗同时携载肿瘤新抗原肽和CpG 佐剂，在单次皮下注射后显著增强了树突状细胞的活化和抗原交叉提呈效率，使外周循环的新抗原特异性CD8+T 细胞的比例率高达23%±7%。然而，该CD8+T 细胞亚群难以有效浸润到肿瘤组织，限制了其抗肿瘤作用。通过联合干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）激动剂可促进纳米疫苗激活的CD8+T细胞向肿瘤浸润的能力。因此，纳米疫苗联合STING 激动剂治疗治愈了MC-38 结肠癌和B16F10 黑色素瘤荷瘤小鼠模型的肿瘤，并建立了长期免疫记忆［81］。CCR9+T细胞表现出较高的活化程度，具有强的抗肿瘤潜力，但是对其具有趋化作用的趋化因子CCL25（与CCR9唯一对应）在三阴性乳腺癌肿瘤中并不表达，因此CCR9+T 细胞难以主动浸润到肿瘤组织［48，82-83］。本课题组通过肿瘤酸性响应型纳米药物递送系统（NP-siCD47/CCL25）分别在肿瘤基质和肿瘤细胞中顺序释放CCL25蛋白和CD47 siRNA，实现下调肿瘤细胞CD47 表达的同时，显著提高CCR9+CD8+T 细胞向肿瘤中的浸润能力，从而增强T 细胞依赖性的抗肿瘤免疫反应，抑制三阴性乳腺癌荷瘤小鼠的肿瘤生长和肺转移［48］。更重要的是，NP-siCD47/CCL25联合PD-L1 抗体治疗，显著提高了抗肿瘤的协同作用［48，83］

3.3 增强外周免疫系统抗肿瘤功能 肿瘤引流淋巴结中含有高水平的树突状细胞，肿瘤释放细胞因子和其他因素来抑制引流淋巴结，将其维持在一种不成熟的无功能状态［84-85］。已经证实，淋巴结内注射免疫刺激剂等策略能将驻留在淋巴结内的树突状细胞直接激活，促进细胞毒性T 细胞反应。局部注射（肌肉或皮内等）尺寸在5～50 nm 范围内的纳米药物载体，能够浸润到淋巴管中，而靶向富集到下游淋巴结［86］。粒径大约5 nm 的金纳米颗粒（AmpNP）能够将TLR7 激动剂R848 输送到肿瘤引流淋巴结，诱导免疫激活。与游离R848 相比，AmpNP 递送系统显著抑制了肿瘤生长，并延长荷瘤小鼠的生存期［87］。

纳米颗粒也可以用来靶向外周免疫系统淋巴结或脾脏中的抗原提呈细胞递送肿瘤抗原，增强肿瘤抗原特异性T 细胞的活化。MIN 等［88］开发了一种吸附肿瘤特异性蛋白的纳米载体（AC-NPs），AC-NPs皮下注射后可以有效富集至淋巴结，增强了APC 对肿瘤抗原的提呈，有效提高了CD8+T 细胞的活化。通过改变脂质纳米药物递送系统的表面电荷，实现了向脾脏APC 靶向递送编码肿瘤抗原的mRNA，增强了抗原特异性CD8+T 细胞的活化，提高了对侵袭性生长的小鼠肿瘤的抑制作用［89］。

4 结语与展望

尽管科学家们在开发和应用纳米药物递送系统促进肿瘤免疫治疗效果的基础研究中付出了大量的努力，也取得了很多进展，但尚缺少进入临床应用的纳米药物递送系统。造成这一现象的原因较多：一方面，小鼠肿瘤模型与临床患者肿瘤的差异较大，使得纳米药物递送系统的临床前治疗效果和临床试验疗效间有可能存在较大差异，降低了其临床转化的成功率。发展同时具有人源免疫系统和人源肿瘤的人源化动物模型，用于纳米药物递送系统的肿瘤免疫治疗研究，将成为提高其临床转化可行性的有效途径。另一方面，EPR 效应是实现纳米药物递送系统在肿瘤富集的重要基础，但不同患者肿瘤组织的EPR 效应存在不确定性，也为纳米药物递送系统在患者肿瘤组织中的富集能力带来不确定性［7，90］。此问题有望通过检测患者肿瘤的EPR效应水平得以解决。例如FDA 批准的用于治疗缺铁性贫血的纳米氧化铁纳米颗粒（阿魏酸甘油）可以通过磁共振成像表征肿瘤组织EPR 效应的异质性［91］。但是，需要探索更简单易行的用于表征肿瘤组织EPR 效应的方法，以提高纳米药物递送系统对癌症患者肿瘤的药物递送效率，促进其临床转化的可行性。此外，近期的研究表明利用主动靶向作用比被动的EPR 效应更有效增强纳米药物递送系统的肿瘤富集。但是，纳米药物递送系统如何实现主动靶向的机制还未明确［92-93］。因此，开发新型纳米药物递送系统，提高药物靶向递送能力，同时结合肿瘤学和免疫学的发展进步，将为提升纳米药物有效性，及实现更安全有效的肿瘤免疫治疗提供帮助。人源化动物模型的开发，也将极大提高新型纳米药物递送系统临床转化的成功率。