流感疫苗的坎坷历程通用流感疫苗是高级目标

流感一直是人类强劲的对手之一，在人类历史的记载中，每一次流感大流行都会带走数以百万计的生命。现代研究发现，公元前5世纪古希腊雅典人口的大量死亡、1675年伦敦的瘟疫大流行等可能都是流感病毒在作祟。而1918年的西班牙流感大流行更是一段令人毛骨悚然的历史，是有史以来死亡人数最多的全球性瘟疫，在不到两年的时间里，流感病毒感染了世界上三分之一的人口，超过5000万人因此丧命。

百年间，人类明白了导致流感的确切病原，并由此研制出对抗流感的利器——流感疫苗。然而，尽管流感疫苗显示出了种种优越性，但“消灭”流感仍是尚未解决的难题。为了进一步了解未来战胜流感的“曙光”——流感疫苗，我们深入挖掘了流感疫苗的前世今生，还原其真实的面目，旨在提供全面综合历史的同时，更希望能探讨流感疫苗的未来研究方向。

流感疫苗的故事要从1918年西班牙流感大流行说起。西班牙流感大流行导致了超过第一次世界大战的高死亡人数，而造成疾病大流行的原因在当时是未解之谜。起初科学家认为是细菌导致了流感，直至1933年，科学家才首次分离出流感病毒，即一种A（H1N1）亚型流感病毒。20世纪30年代中期，美国病毒学家Jonas Salk和Thomas Francis研发出了第一种流感疫苗，一种用鸡胚生产的灭活甲型流感疫苗。

1936年，科学家Thomas Francis发现了引起流感的乙型流感病毒，这种病毒与甲型流感病毒在抗原上不同，并开始用鸡胚生产一种二价疫苗，在1942年成功研发了包括A（H1N1）亚型流感病毒和乙型流感病毒在内的二价灭活流感疫苗，并广泛应用于易感人群和集中居住的人员。

然而，流感并没有我们想象中那么简单，它不仅仅只有两种不同亚型的流感病毒株，而且病毒通过所谓的抗原漂移和抗原转变不断发生进化和变异。早在1947年，科学家们就发现现用的流感疫苗并不能预防所有亚型的流感。例如，1958年研发了包括A（H2N2）亚型与乙型毒株在内的二价灭活流感疫苗，1968年A（H3N2）亚型与乙型毒株在内的二价灭活流感疫苗被大量生产，成功应对了新出现的流感病毒。

此外，为了应对流感病毒的不断变化，世界卫生组织自1952年建立全球流感监测网络（GISN），每年会根据全球地区流感流行的监测情况，结合南北半球的不同环境特点，预测不同地区流感未来流行的趋势，并根据病原学监测结果推荐适合本年度不同地区流感疫苗生产的疫苗株。

自1935年以来开发的流感疫苗是全病毒灭活疫苗。在科学家的不懈努力下，在20世纪60和70年代，裂解病毒疫苗和亚单位疫苗相继研发成功。裂解病毒疫苗是用“裂解”工艺把流感病毒的脂膜结构裂开，更好地提纯出真正使人体产生抗体的血凝素蛋白；亚单位疫苗可以理解为裂解病毒疫苗的进一步升级，病毒的HA和NA表面抗原是分离的，这意味着这两种升级后的疫苗与全病毒灭活疫苗具有相似功效的同时，对疫苗的不良反应较少。

1977年之前的流感疫苗是只含1种甲型流感病毒和1种乙型流感病毒的二价流感疫苗。1978年起则新增了1种甲型流感病毒，流感疫苗中包含A（H3N2）亚型、A（H1N1）亚型与乙型毒株在内的三价疫苗。2012年12月，第一款四价灭活流感疫苗登上历史舞台，即在之前三价疫苗的基础上又新增了1种乙型流感病毒。

尽管自20世纪30年代以来就已经进行了流感减毒活疫苗的临床试验，但直至2003年，美国FDA才首次批准此类疫苗上市使用。该疫苗包含3种不同亚型减毒的流感病毒株，与当前主要使用流感疫苗不同，它不是通过肌肉注射，而是使用喷雾剂鼻内注射。它是冷适应的，所以可以在鼻腔的较低温度下生长，但不能在流感病毒主要侵袭的肺部存活；该疫苗由Hunein Maassab研发，他曾是Thomas Francis的学生，而Thomas Francis则是第一支流感疫苗的发明者之一。

为了使病毒的生产更加灵活，对流感季节的特殊需求做出更快的反应，科学家研发了一种基于重组蛋白的制造方法，这一生产过程使对鸡蛋过敏的人也能够使用流感疫苗。2013年，美国FDA批准了第一个用昆虫病毒表达系统和重组DNA技术制造的3价重组流感疫苗，由三种流感血凝素蛋白制成。

20世纪60年代，俄罗斯开始使用鼻喷接种疫苗，通过鼻喷方式接种的疫苗可以模拟人体自然免疫过程，能调动起免疫系统全部功能，以黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫三种方式发挥作用。这种疫苗的生产使用来源于SPF（无特定病原体）鸡群的鸡胚，无痛无创安全有效。2003年，鼻喷流感减毒活疫苗在美国上市；欧盟于2012年注冊上市；英国、芬兰等国家，推荐接种鼻喷流感减毒活疫苗。

不少患者不愿意接受传统的肌肉注射疫苗，影响到患者对流感疫苗接种计划的依从性，于是科学家们开始为年度流感疫苗研发替代接种方法。而皮内注射是科学家考虑的方向之一，据美国CDC称，采取皮内注射需要的针头相较肌肉注射减小90%，且疫苗的抗原减少40%，却提供了与传统肌肉注射流感疫苗相同的免疫反应，这意味着疫苗生产量可以得到提高。2011年，美国FDA首次批准了一种皮内注射流感疫苗，并于2012年3月投入使用。

新中国成立不久，我国著名病毒学家朱既明教授于1954年开始进行流感病毒的研究。

然而，在研究刚刚起步的时候，1957年我国暴发了有史以来最严重的流感大流行，受害最严重的地区患病率高达50％以上。面对如此严重的流感，时任长春生物制品研究所副所长的朱既明教授，立即带领研究所的科研人员奔赴疫区展开研究工作。经过两年的研究，终于在世界上首次分离出名为“亚洲甲型”的新型流感病毒株。

百年间，人类明白了导致流感的确切病原，并由此研制出对抗流感的利器——流感疫苗。

虽然全民普种流感疫苗可以达到控制流感的目的，但当时我国没有这种疫苗，而且新中国成立之初没有足够的仪器、资金支持，生物制品研究也才刚刚起步。面对诸多困难，朱既明教授的团队迎难而上，经过全面细致的研究，于1958年培育出“长生57－2”流感疫苗株，生产出少量流感减毒活疫苗。

1958—1959年，在华北、东北、华南、西南等地的临床试验结果表明，该疫苗使用方法简便，临床反应轻微，接种后发病率能降低50％左右。

在国产减毒活疫苗大获成功的鼓舞下，国产单价和多价流感灭活疫苗于1975年试制成功，并于1999年完成改进。2001年8月，三价灭活流感疫苗获批上市，标志着我国迈入三价流感疫苗新时代。

在国产灭活疫苗获批的2001年，国产新一代裂解型流感疫苗开始研制。这种疫苗除去了能引起不良反应的反应原性脂质体类物质，接种后临床反应更轻，耐受性良好，保护效果更可靠，获批后会有更多的国人接种国产疫苗。

根据最新版的《中国流感疫苗预防接种技术指南2021—2022》，我国现已批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗、四价灭活流感疫苗和三价减毒活疫苗。目前我国生产三价灭活流感病毒疫苗已经有7种。我国首款自主研发的四价流感裂解疫苗于2018年上市，四价疫苗组分含A（H3N2）亚型、A（H1N1）亚型和B型Victoria系、Yamagata系。2020年2月，中国首款研发的鼻喷三价流感减毒活疫苗批准上市。

瘟疫，是人类最深的恐惧；病菌，是塑造人类历史的推手，枪炮也挡不住这股力量！历史不断证明，流感对人类的入侵并不会终止，我们不知道下次流感大流行会在何时何地发生，但我们可以确定它会发生。寻找更加有效的流感疫苗，也许是人类可以与之抗衡的最有效武器。

因此，科学家在不断地研发更有效的流感疫苗。最好的流感疫苗应具有以下特点：涵盖所有可能的流感病毒亚型（因此将不存在疫苗接种不匹配的问题），并且只需接种一次，而不是像现在这样每年接种一次。2015年起，全球有数十家实验室都在致力于研制这种所谓的通用流感疫苗，但到目前为止尚未成功。目前流感疫苗面临的最大阻碍就是流感病毒重要蛋白突变导致的抗原漂移会使得病毒逃避目前疫苗引起的特异性免疫，所以季节性流感疫苗的保护性有限，且抗体水平随着时间延长而下降，需每年接种新推荐的疫苗。如果可以开发一种通用疫苗，对多种流感病毒株同时起到预防作用，且延长其保护期，就可以使流感疫苗取得新的突破。

通用流感疫苗是一種覆盖所有甲型及乙型流感病毒株，且不依赖于抗原漂移或血凝素/神经氨酸酶亚型的疫苗。基于近年来在病毒免疫学、单克隆抗体、结构生物学及蛋白质工程学等科学领域的研究，开发一种广谱、提供持续免疫并针对多种流感病毒的通用疫苗的可行性日渐增高。

目前，国内对通用流感疫苗的研究存在局限性，而国外近10年虽然开展了大量研究，但是关于通用疫苗临床终点的判定仍然不能达成共识，目前也没有通用疫苗完成Ⅲ期临床试验。不过目前已经研制出的通用疫苗在动物试验和早期临床阶段均显示出较好的安全性、耐受性及免疫原性，未来会继续扩大研究规模，开展多中心临床试验，进一步证实通用疫苗的安全性及免疫原性，通用疫苗的面世值得期待。

“我国流感疫苗的接种率不高，还不到2%。”中国疾病预防控制中心副主任冯子健在2018年1月9日举行的“2018年流感防治工作有关情况发布会”上表示。一项由中国CDC主导的调查研究了1.7万名电话受访者对于2009年H1N1流感大流行的认知、态度和实践行为。抽样结果显示季节性流感和H1N1大流行疫苗的接种率分别为7.5%和10.8%。65岁以的老年人的接种率仅为7.0%。随着教育水平提高，对于流感的传播途径、预防措施和疫苗接种都有更高的认知。尽管该抽样调查存在一定的偏误，但也侧面反映了中国的流感高危人群接种率很低，认知度亟待提升。

多个省区市正陆续开展重点人群流感疫苗免费接种政策，60岁以上老人或受益最大。根据网络公开资料及调研结果，部分省区市已经根据实际情况开展了为重点或特定人群免费接种流感疫苗的政策。北京市是开始该项惠民政策最早的直辖市，60岁以上老人、中小学生等都可以免费接种流感疫苗，2016年接种人次达1000万。目前依照《疫苗流通和预防接种管理条例》和各地实际情况，卫生部门在流感暴发时可采取应急接种措施，组织群体性接种或者应急接种，疫苗由政府免费提供。

免费接种显著提高重点人群覆盖率，探索医保支付或可助力。一项在北京市随机抽取1000名60岁及以上老人进行的问卷调查结果表明，在2007年前，60～69岁的接种率仅为29.9%，但在2007年后接种率提升至60.4%，显著提高了老人流感疫苗接种率，尤其是农村老年人的接种率。另一方面，疫苗的医保支付正在有所突破。

◎ 来源| 论坛报木易资讯