尺蠖性信息素的不对称合成研究进展

杨宇雄, 原超楠, 钟江春, 边庆花, 王 敏

(中国农业大学 理学院 应用化学系 农药创新研究中心，北京 100193)

尺蠖是鳞翅目 (Lepidoptera) 尺蛾科 (Geometridae) 昆虫幼虫的通称，以树叶与新稍为食，主要危害果树、林木等多种植物[1]。常见的尺蠖为铁杉尺蠖Lambdina fiscellariaGuenée[2-3]、茶尺蠖Ectropis obliquaProut[4-5]、灰茶尺蠖Ectropis grisescensWarren[6]，桑尺蠖Hemerophila artilineataButler[7]、国槐尺蠖Semiothisa cinereariaBremer et Grey[8]、油松尺蠖Lambdina pellucidariaGrote and Robinson[9]、八角尺蠖Dilophodes elegans sinicaProut[10]、蓝莓尺蠖Itame argillaceariaPackard[11]等。目前，防治尺蠖类害虫的主要手段为化学农药，但长期使用化学农药会产生环境污染、天敌被杀灭以及使害虫产生抗性等诸多问题[12-13]。尺蠖性信息素通常从雌蛾性腺体中提取，可引起雄虫触角电位反应，具有吸引雄虫的生物活性[14-15]，可用于诱杀雄虫[16-17]与害虫预测预报[18-19]。尺蠖性信息素的防控方法具有高效、不伤害天敌、利于环境保护等优势[20-21]。例如，孙晓玲课题组研究了茶尺蠖性信息素的茶园使用技术及防治效果，结果表明：茶尺蠖性信息素可显著降低茶尺蠖幼虫的发生数量，其校正防治效果可达88.44%[5]。最近，宛晓春课题组关于茶尺蠖性信息素的专利被授权，该专利研究发现将此性信息素的诱芯固定在粘虫板上，对茶尺蠖雄蛾具有很强的诱捕能力[22]。然而，性信息素在尺蠖体内含量较低，是开展应用研究的制约因素，通过高效的人工合成是获取大量信息素的有效手段。目前已鉴定出的尺蠖性信息素主要包括手性甲基烷烃、三烯烃与手性环氧烯烃3 类化合物。关于三烯烃类尺蠖性信息素的合成，主要包括Wittig 反应法[23]、脱硅基/Wittig 反应法[24]、炔烃还原法[25]、环壬三烯臭氧化法[26]与亚麻酸及其乙酯为原料[27-28]的方法。手性甲基烷烃类与手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的不对称合成是该类信息素合成的重点与难点，因此，本文将按照构建手性中心的方法分类介绍手性甲基烷烃类尺蠖性信息素的不对称合成，依据关键中间体的连接方式分类总结手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的不对称合成。

1 尺蠖性信息素的结构鉴定

尺蠖性信息素的化学成分主要包括手性甲基烷烃 (图1)、三烯烃与手性环氧烯烃 (图2) 等化合物。早在1991 年，Slessor 课题组[29]就对东部铁杉尺蠖Lambdina fiscellaria fiseellariaGuen.雌蛾性腺提取物进行分析，利用气相色谱-质谱 (GC-MS)与触角电位仪 (EAD) 以及田间试验方法，发现化合物1 与2 是东部铁杉尺蠖性信息素的主要活性成分。此后，该课题组合成了2 的4 个立体异构体，分别进行触角电位研究与田间诱蛾试验，确定了2 的绝对构型为 5R,11S[30]。此后，Gries 课题组[31-32]研究发现，西部铁杉尺蠖Lambdina fiscellaria lugubrosaHulst 性信息素包含3 种手性甲基烷烃：(S)-2,5-二甲基十七烷 (1)、(5R,11S)-5,11-二甲基十七烷 (2) 与(S)-7-甲基十七烷烃 (3)。Gries[33]与King 课题组[34]利用GC-EAD 与田间试验的方法研究西部铁杉伪尺蠖Nepytia freemaniMunroe 性信息素，发现 (3S,13R)-3,13-二甲基十七烷 (4) 可以引起雄蛾触角反应与引诱雄蛾。另外，Gries 课题组[35-36]的研究表明，3 与(7S,11R)-7,11-二甲基十七烷 (5) 为春季铁杉尺蠖Lambdina athasariaWalker 与油松铁杉尺蠖Lambdina pellucidaria性信息素的主要活性成分。

图1 手性甲基烷烃类尺蠖性信息素Fig.1 Chiral methyl-branched alkane sex pheromones of looper

图2 三烯烃与手性环氧烯烃类尺蠖性信息素Fig.2 Triene and chiral epoxy olefin sex pheromones of looper

关于三烯烃与手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的结构确定，各国科学家也进行了大量研究。早在1991 年，李正名课题组[37-38]研究了茶尺蠖E.oblique性腺体提取物与其雌虫释放的性信息素气体，利用GC-MS、EAD 与雄虫生物测定等研究方法，确定化合物6 与 (3Z,6Z,9Z)-3,6,9-十八碳三烯 (7) 为茶尺蠖性信息素的重要活性成分。2016年，陈宗懋课题组[14]与温秀军课题组[15a]利用GCEAD、GC-MS 以及田间诱捕试验等方法，研究发现灰茶尺蠖E.grisescens性信息素的主要活性成分也是6 与7，当二者的质量比为6 : 4 时，田间引诱效果最佳。同年，肖强课题组还申请了利用6 与7 组合物防治灰茶尺蠖的专利，此专利已被授权[15b]。此后，宛晓春课题组[39]确定了6 的绝对构型为6S,7R，故其化学名称为(3Z,9Z,6S,7R)-6,7-环氧-3,9-十八碳二烯。国槐尺蠖是危害槐树的主要食叶害虫[40]，李正名课题组最早确定其性信息素主要成分为化合物8 与(3Z,6Z,9Z)-3,6,9-十七碳三烯 (9)[41]，并合成了国槐尺蠖性信息素[42-43]。后来，孔祥波课题组[44]利用手性GC 的方法确定了8 的绝对构型为3R,4S，故其化学名称为(6Z,9Z,3R,4S)-3,4-环氧-6,9-十七碳二烯。Cutler 课题组[11]研究了蓝莓尺蠖I.argillacearia雌蛾性腺提取物，发现化合物8 与9 能引起雄蛾的触角反应，田间诱集试验表明，8 与9 具有引诱雄虫的生理活性。Becker 课题组[45-46]研究发现，大尺蠖Boarmia selenariaSchiff. 性信息素的主要活性成分为(6Z,9Z,3S,4R)-3,4-环氧-6,9-十九碳二烯 (10) 与(3Z,6Z,9Z)-3,6,9-十九碳三烯 (11)。浦冠勤与Gries 课题组[47-48]对桑尺蠖雌成虫性腺体提取物进行分析，发现(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-环氧-3,6-十八碳二烯 (12) 与(6Z,9S,10R)-9,10-环氧-6-十八碳烯 (13)能引起明显的触角电位反应，在田间试验中对雄蛾也具有强烈的引诱能力。此后，浦冠勤课题组[49]利用手性液相色谱法、触角电位与田间试验研究进一步确定了12 与13 的绝对构型。

2 尺蠖性信息素的不对称合成

尺蠖性信息素活性成分主要包括手性甲基烷烃、三烯烃与手性环氧烯烃3 类化合物。其中，手性甲基烷烃与手性环氧烯烃的合成是尺蠖性信息素合成的重点与难点，本文主要总结这两类尺蠖性信息素的不对称合成。

2.1 手性甲基烷烃类尺蠖性信息素的不对称合成

手性甲基烷烃类尺蠖性信息素合成研究的关键是构建手性中心。按照构建手性中心的方法分类，可分为手性源法、酶拆分法、不对称催化法、螯合控制反应法与手性诱导法。

2.1.1 手性源法 手性源法是以香茅醇、羟基酸等光学活性化合物为起始原料，经过一系列化学反应合成目标手性化合物的方法[50-51]。利用手性源法研究尺蠖性信息素的不对称合成，主要是Mori课题组的工作。1996 年，以(S)-香茅醇14 (98%ee) 为手性源，先与对甲苯磺酰氯反应活化14 的伯羟基得到磺酸酯15，然后在Li2CuCl4催化下与异丙基溴化镁发生亲核取代反应，延长碳链得到烯烃16，再经过臭氧化还原反应制备醛17，然后与磷叶立德亚壬基三苯膦发生Wittig 反应制得碳链延长的烯烃18，最后经氢化还原反应得到尺蠖性信息素1 (图式1)[52]。该方法手性原料易得，合成路线简捷，仅6 步反应，以29%的总产率得到终产物。

图式1 手性源法合成尺蠖性信息素1Scheme 1 Synthesis of sex pheromone of looper 1 from chiral source

同年，以(S)- 与(R)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯为手性源，完成了尺蠖性信息素2 的合成研究(图式2)[52]。先以(S)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯 (19)为原料，与DHP 反应得到THP 醚20，再经氢化铝锂还原为醇21，然后与对甲苯磺酰氯反应生成磺酸酯22；接着与正丙基溴化镁反应延长碳链得到THP 醚23，然后脱去THP 保护基得到醇24，再经磺酰化与碘代反应得到碘代物25，最后在正丁基锂与NaH 作用下与乙酰乙酸乙酯反应得到第1 个关键中间体，R构型的手性甲基羰基酯26。另一关键手性中间体33 的合成，以 (R)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯 (27) 为原料，先经保护羟基、氢化铝锂还原与磺酰化得到磺酸酯30；再与正戊基溴化镁反应得到碳链延长的THP 醚31，最后经脱保护基、磺酰化与碘代反应得到S构型的手性甲基碘代物33。在碳酸钾存在下，33 与26 发生α-烷基化反应得到二甲基酯 34，再经氢氧化钠处理，发生水解与脱羧反应得到酮35；然后利用硼氢化钠还原羰基为羟基，再与甲磺酰氯反应得到磺酸酯36；最后利用三乙基硼氢化锂还原，制得到目标信息素2。该方法利用乙酰乙酸乙酯的烷基化反应连接手性中间体；以 (S)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯(19) 为原料，经THP 保护等8 步反应制得关键中间体26；以 (R)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯 (27) 为原料，经格氏偶联等7 步反应得到另一个中间体33。虽然总产率 (19%) 较高，并且原料价格低廉，但合成路线较为繁琐。

图式2 手性源法合成尺蠖性信息素2Scheme 2 Synthesis of sex pheromone of looper 2 from chiral source

1999 年，以(S)-香茅醇14 (97% ee) 为手性源，先经磺酰化反应，然后在Li2CuCl4催化下与正辛基溴化镁偶联延长碳链得到烯烃37，再经臭氧化-硼氢化钠制得醇38，接着与对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯39，最后与正丙基格氏试剂反应得到尺蠖信息素3 (图式3)[53]。该方法步骤简捷，仅6 步反应，总产率高达74%，具有进一步进行放大合成研究的价值。

图式3 手性源法合成尺蠖性信息素3Scheme 3 Synthesis of sex pheromone of looper 3 from chiral source

1996 年，以(S)-香茅醇 (＞96% ee) 与(R)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯 (＞99% ee) 为手性源，完成了尺蠖性信息素4 的合成研究 (图式4)[54]。先以(S)-香茅醇14 为原料，经磺酰化反应活化羟基，然后与乙基溴化镁偶联延长碳链得到烯烃40，再经臭氧化-硼氢化钠还原制备醇41，接着经过磺酰化反应与碘代反应制得碘代物43；在正丁基锂存在下，43 与4-戊炔-1-醇发生亲核取代反应得到碳链延长的炔醇44；利用催化氢化将44 的碳碳三键还原，生成甲基醇45，然后与对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯46，再与苯硫酚反应制得硫醚47；然后经间氯过氧苯甲酸氧化得到第一个关键中间体苯基砜48。另一个手性中间体碘代物52 的合成，以(R)- 2-甲基-3-羟基丙酸甲酯 (27) 为原料，经过DHP 保护等3 步反应得到磺酸酯30，再与甲基溴化镁偶联制得延长1 个碳的THP 醚49；49 经对甲苯磺酸脱去保护基与磺酰化反应制得磺酸酯51，再与碘化钠反应得到碘代物52。在正丁基锂存在下，手性片段碘代物52 与苯基砜48 通过α-烷基化反应连接得到砜53，最后利用Trost 砜还原反应得到目标信息素4。该方法合成路线冗长，包括14 步反应，还需进一步优化。

图式4 手性源法合成尺蠖性信息素4Scheme 4 Synthesis of sex pheromone of looper 4 from chiral source

1999 年，以(S)-与(R)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯 (＞97% ee) 为手性源，完成了尺蠖性信息素5 的合成研究 (图式5)[53]。先以(S)-酯19 为原料，经DHP 保护醇羟基等3 步反应制得磺酸酯22，接着与正戊基溴化镁偶联延长碳链得到THP 醚54，再经对甲苯磺酸脱去保护基得到手性醇55；利用磺酰化反应与碘代反应将55 转化为R构型的碘代物57，然后与苯甲砜反应得到第一个关键中间体58。另一个手性中间体S-碘代物33，以(R)-酯27 为原料，经DHP 保护醇羟基、氢化铝锂还原、碘代等7 步反应合成。最后，在正丁基锂存在下，碘代物33 与58 发生α-烷基化反应得到砜59，然后经Trost 砜还原反应得到目标信息素5。该方法合成路线较简捷，包括11 步反应，值得进一步研究。

图式5 手性源法合成尺蠖性信息素5Scheme 5 Synthesis of sex pheromone of looper 5 from chiral source

2.1.2 酶拆分法 酶拆分法是将酶与外消旋底物作用，利用酶与不同构型底物的反应速率差别，得到单一构型化合物的方法[55-56]。1993 年，Slessor课题组[32]利用酶拆分法构建手性甲基，完成了尺蠖性信息素3 的合成研究 (图式6)。该课题组以2-呋喃甲醛 (60) 为原料，先与正丙醛发生Aldol 反应得到烯醛61，然后利用生物酶面包酵母催化不对称还原61 得到S构型的醇62 (＞97% ee)；62 与对甲苯磺酰氯反应制得磺酸酯63，接着与正壬基溴化镁偶联，延长碳链制得烷基呋喃64，然后经RuCl3/NaIO4氧化以及氢化铝锂还原得到醇65；65 经磺酰化活化羟基后，与正丁基格氏试剂偶联得到目标信息素3。该合成方法利用酶拆分法得到单一对映体，具有反应条件温和、易于操作等优点，并且丰富了昆虫信息素的合成方法。

图式6 酶拆分法合成尺蠖性信息素3Scheme 6 Synthesis of sex pheromone of looper 3 via enzymatic kinetic resolution

1993 年，King 课题组[34]用酶拆分法构建关键中间体的手性中心，完成了尺蠖性信息素4 的合成研究 (图式7)。该课题组以2-呋喃甲醛 (60) 为原料，经Aldol 反应、酵母催化不对称还原与磺酰化反应制得磺酸酯63，然后与正丙基格氏试剂偶联，延长碳链得到烷基呋喃69；69 经RuCl3/NaIO4氧化得到羧酸70，然后利用氢化铝锂还原与PCC氧化得到R构型的醛71。另一个手性片段S-构型的溴代物68 的合成起始于(R)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯 (27)，按照Mori 课题组合成信息素4 的方法(图式4)，经保护羟基、格氏试剂偶联等6 步反应制得磺酸酯51；51 与7 个碳的格氏试剂反应，然后利用KF 脱去硅醚保护基得到碳链延长的醇67，再经三苯膦与溴处理制得S-构型的溴代物68。将68 与Mg 原位生成格氏试剂，然后与醛71 在乙醚中回流制得二甲基醇72；最后通过甲磺酰化与硼氢化钠还原得到尺蠖性信息素4。该方法用酶拆分法构建一个手性中心，另外一个手性中心由手性源法引入，通过格氏试剂与醛加成的方法延长碳链，反应条件较温和，易于操作，但合成路线繁琐，总产率低，需要进一步优化。

图式7 酶拆分法合成尺蠖性信息素4Scheme 7 Synthesis of sex pheromone of looper 4 via enzymatic kinetic resolution

2.1.3 不对称催化法 不对称催化法是在Kumada偶联[57]、硼氢化[58]、Mannich[59]等化学反应中使用手性催化剂，使反应具有对映选择性，生成特定构型的手性产物，是构建手性碳原子的重要手段[60]。2000 年，Martín 课题组[61]利用Sharpless 不对称环氧化与钴-炔烃配合物的系列处理，构建手性中心，完成了尺蠖性信息素3 的合成 (图式8)。该课题组以烯醇73 为原料，先利用D-(-)-酒石酸二乙酯/钛催化的不对称环氧化反应制得环氧醇74，然后利用红铝还原得到二醇75；75 与苯甲醛缩二甲醇反应，然后经二异丁基氢化铝还原得到苄醚醇76；用Jones 试剂将76 氧化为醛，再与甲基氯化镁加成得到仲醇，然后用PCC 氧化为苄醚酮77；正己炔基锂对77 进行亲核加成得到碳链延长的炔醇78；78 与Co2(CO)8形成钴-炔烃配合物，然后将该配合物用三氟化硼乙醚处理，再经氧化脱金属得到炔醇79；最后，将79 通过钯碳氢化还原、甲磺酰化和氢化铝锂还原转化为尺蠖性信息素3。该方法虽然合成路线繁琐，需要14 步反应，但为信息素的不对称合成研究引入了新思路。

图式8 不对称催化法合成尺蠖性信息素3Scheme 8 Synthesis of sex pheromone of looper 3 via catalytic asymmetric reaction

2.1.4 螯合控制反应法 螯合控制反应是利用金属离子与多齿配体形成环状结构的螯合物，通过固定立体配位实现高选择性的反应[62-63]。2002年，Nagano 课题组实现了螯合控制的烷基自由基对α-亚甲基-γ-羟基酯的高选择性加成反应[64]。2007 年，该课题组[65]利用螯合控制的正戊基碘对2,6-二亚甲基-4-苄氧基庚二酸乙酯的自由基加成反应构建手性中心，完成了尺蠖性信息素5 的不对称合成 (图式9)。该课题组利用2-(溴甲基)-2-丙烯酸乙酯 (80)/铟与甲醛反应制得γ-羟基烯酯81，再经氯铬酸吡啶 (PCC) 选择性氧化为醛，然后与溴代物80/Zn 发生Reformatsky 反应得到羟基二酯82；用2,2,2-三氯乙酰亚胺苄酯与三氟乙酸处理82 制得苄醚83；在乙醚溴化镁存在下，正戊基碘对83 进行螯合控制的自由基加成反应，高立体选择性地生成二酯84 (dr＞50 : 1)；利用二异丁基氢化铝 (DIBAL-H) 还原84 为二醇85，再经钯碳催化氢化还原脱去苄基制得三醇86；最后经甲磺酰化与氢化铝锂脱去甲磺酰基得到目标信息素5。该方法将螯合控制的自由基加成反应引入昆虫信息素的不对称合成，不仅为构建手性中心提供了新思路，而且合成路线简捷，仅包括9 步反应，值得进一步研究。

图式9 螯合控制反应法合成尺蠖性信息素5Scheme 9 Synthesis of sex pheromone of looper 5 via chelation-controlled reaction

2.1.5 手性诱导法 手性诱导法是将(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮、(S)-1-氨基-2-甲氧甲基吡咯烷(SAMP) 等手性助剂与底物反应，在底物分子中引入不对称中心，然后利用该不对称因素，诱导产生新的手性碳原子，得到目标化合物的方法[66-67]。2002 年，Enders 课题组[68]以(S)- 2-甲氧甲基-1-氨基吡咯烷为手性助剂，利用SAMP/RAMP 腙烷基化反应构建手性中心，完成了尺蠖性信息素3 的合成 (图式10)。该课题组以正辛醛 (88) 为原料，先与手性助剂SAMP 反应得到腙89，然后与四甲基哌啶锂 (LiTMP) 反应，脱去质子形成锂盐，再与正癸基碘发生烷基化反应制得碳链延长的腙90(≥96% de)；90 经BF3· OEt2酸解为酮，再与1,3-丙二硫醇反应得到缩硫酮91；最后利用兰尼镍氢化脱硫得到目标信息素3。该方法合成路线简捷，仅包括5 步反应，总产率为58%，值得进行放大合成研究，具有优异的应用前景。

图式10 SAMP/RAMP 腙法合成尺蠖性信息素3Scheme 10 Synthesis of sex pheromone of looper 3 via SAMP/RAMP hydrazone method

2.2 手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的不对称合成

手性环氧烯烃类尺蠖性信息素合成研究的关键是构建手性环氧结构，以及两个关键片段的连接方式，按关键中间体的连接方式分类，可以分为烷基环氧重排法、炔基锂试剂取代法与Gilman试剂取代法。

2.2.1 烷基环氧重排法 烷基环氧重排是1,2-环氧化合物与烷基锂或炔基锂试剂反应开环，然后经碱处理关环得到长连环氧化合物的方法，可用于环氧类昆虫信息素的合成[69-70]。2017 年，宛晓春课题组[39]利用烷基环氧重排策略连接关键片段，完成了尺蠖性信息素6 的合成研究 (图式11)。该课题组以二烯醇92 为起始原料，先经Sharpless不对称环氧化反应制得环氧醇93，再与对甲苯磺酰氯反应得到环氧磺酸酯94；94 经二乙基氯化铝开环，再在碳酸钠作用下关环得到1,2-环氧化合物96；96 先与原位生成的正癸炔基锂反应，发生环氧开环得到氯代炔醇97，然后用碳酸钠处理关环制得环氧烯炔98，最后经林德拉催化氢化得到目标性信息素6。该方法路线简捷，仅包括7 步反应，总收率为23%，值得进一步研究其放大合成，具有实际应用价值。

图式11 烷基环氧重排法合成尺蠖性信息素6 (以(2Z,5Z)-2,5-辛二烯-1-醇为原料)Scheme 11 Synthesis of sex pheromones of looper 6 via alkylative epoxide rearrangement from (2Z,5Z)- octa-2,5-dien-1-ol

2017 年，Xu 与Chen 课题组[71]利用烷基环氧重排法，实现了尺蠖性信息素6 的不对称合成(图式12)。他们以炔醇99 为起始原料，先经磺酰化反应制得磺酸酯100，然后在碘化亚铜催化下，与炔丙醇偶联得到二炔醇101；101 经氢化铝锂选择性还原制得烯炔醇102，然后在AD-mix-β催化下，102 经不对称Sharpless 二羟基化反应转化为三醇103，该化合物重结晶后ee 值为95%；用氢化钠/2,4,6-三异丙基苯磺酰咪唑 (NaH/TPS-Im) 处理103 得到关环产物1,2-环氧化合物104，然后与原位生成的正癸炔基锂反应，发生环氧开环得到碳链延长的二炔醇105；105 再经碳酸钠关环制得环氧二炔106，最后经林德拉催化氢化得到目标信息素6。该方法合成路线比较简捷，包括8 步反应，总收率为8%，可以放大至克级反应，值得进一步放大研究，有望为茶尺蠖害虫的绿色防控提供技术支撑。

图式12 烷基环氧重排法合成尺蠖性信息素6 (以2-戊炔-1-醇为原料)Scheme 12 Synthesis of sex pheromones of looper 6 via alkylative epoxide rearrangement from 2-pentyn-1-ol

2015 年，Silk 课题组[72]申请了利用烷基环氧重排法连接关键片段，不对称合成尺蠖性信息素8 的专利 (图式13)。该课题组用丙醛 (107) 与膦酰基乙酸三乙酯发生Wittig-Horner 反应得到反式烯酯108，然后在AD-mix-α催化下，经Sharpless 不对称二羟基化反应得到二醇酯109，再经保护羟基与氢化铝锂还原酯基得到缩酮保护的醇111；111 与对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯112，再经HCl/MeOH 脱保护得到二羟基磺酸酯113；113 经碳酸钾处理关环制得1,2-环氧醇114，再经磺酰化反应保护羟基得到关键中间体115。二炔基锂118 的合成，以1-壬炔 (116) 为原料，先与乙基溴化镁作用，然后在CuI 催化下与炔丙基溴偶联得到二炔117，再用正丁基锂处理制得二炔锂118。最后，将1,2-环氧磺酸酯115 与二炔基锂118 反应得到碳链延长的开环产物二炔醇119；然后经碳酸钾关环与P2-Ni 催化氢化得到目标信息素8。该专利虽然提供了一种新的制备尺蠖性信息素8 的方法，然而合成路线繁琐，包括11 步反应，难以放大合成，应用价值较低。

图式13 烷基环氧重排法合成尺蠖性信息素8Scheme 13 Synthesis of sex pheromones of looper 8 via alkylative epoxide rearrangement

1995 年，Soulie 课题组[73]利用烷基环氧重排法连接关键片段，完成了尺蠖性信息素10 的不对称合成研究 (图式14)。该课题组以(Z)-4-(苄氧基)-2-丁烯-1-醇 (121) 为原料，利用D-(-)-酒石酸二乙酯/四异丙基氧化钛催化的不对称Sharpless 环氧化反应制得环氧醇122，然后在碱性条件下发生Panyne 重排，生成1,2-环氧醇123；123 与甲基铜锂试剂反应，开环生成多一个碳的二醇醚124[74]，再利用叔丁基二甲基硅醚保护二醇得到二硅醚125；利用钯碳还原脱去125 的苄基得到二硅醚醇126，再与对甲苯磺酰氯反应活化伯羟基，然后用四丁基氟化铵 (TBAF) 处理得到关环产物1,2-环氧醇128；128 先与氯化苄反应生成环氧苄醚129，然后与1,4-十四二炔基锂试剂反应得到碳链延长的开环产物二炔醇130，利用林德拉催化氢化将130 的2 个碳碳三键还原为顺式双键，制得二烯醇131；最后经磺酰化反应活化羟基与碳酸钾关环得到目标信息素10。该方法虽然原料便宜，成本较低，但合成路线繁琐，包括12 步反应，总产率仅为6%，不适宜进行放大合成研究。

图式14 烷基环氧重排法合成尺蠖性信息素10Scheme 14 Synthesis of sex pheromones of looper 10 via alkylative epoxide rearrangement

2.2.2 炔基锂试剂取代法 炔基锂试剂取代法是延长碳链的重要策略，通常由端炔与正丁基锂原位生成炔基锂试剂，然后与卤代烃或其衍生物发生亲核取代反应[75-76]。2012 年，郑剑锋课题组[77]申请了利用炔基锂试剂与三氟甲磺酸酯的取代反应连接关键片段，不对称合成尺蠖性信息素6 的专利 (图式15)。该课题组以(Z)-2-丁烯-1,4-二醇(133) 为原料，先经二氯亚砜 (SOCl2) 氯代得到氯代醇134，然后在CuI 催化下与正癸炔偶联得到烯炔醇135；135 在L-(+)-酒石酸二异丙酯/四异丙基氧化钛催化下，发生不对称Sharpless 环氧化反应得到环氧炔醇136，然后与三氟甲磺酸酐反应得到三氟甲磺酸酯137；137 与原位生成的正丁炔锂发生亲核取代反应，延长碳链制得环氧二炔138，最后经林德拉催化氢化得到目标信息素6。该专利合成路线简捷，仅包括6 步反应，总产率为17%，原料价格低廉，合成成本低，有望实现大规模合成。

图式15 炔基锂试剂取代反应法合成尺蠖性信息素6Scheme 15 Synthesis of sex pheromones 6 via the reaction of alkynyl lithium reagent

2.2.3 Gilman 试剂取代法 Gilman 试剂 (烷基铜锂试剂) 与卤代烃或磺酸酯的亲核取代反应，是引入烷基的重要方法，也是连接关键中间体的常用手段[78-79]。1992 年，李正名课题组[43]利用甲基铜锂试剂与环氧磺酸酯的取代反应，完成了尺蠖性信息素8 的合成研究 (图式16)。该课题组以炔丙醇139 为起始原料，在液氨中与金属锂原位生成炔基锂，与正庚基溴反应得到延长碳链的炔醇140，然后与三溴化磷反应得到溴代炔141；在氯化亚铜催化下，141 与炔丙醇139 偶联制得二炔醇142。类似地，再通过三溴化磷溴代、炔丙醇偶联得到三炔醇144；利用P2-Ni 催化氢化，将144 还原为Z,Z,Z型三烯醇145，然后在D-(-)-酒石酸二乙酯/四异丙基氧化钛催化下，发生不对称Sharpless 环氧化反应得到环氧二烯醇146 (82%ee)；最后经磺酰化，与甲基铜锂试剂反应得到目标信息素8。该方法虽然合成路线较简捷，包括9 步反应，但总产率较低，还需进一步优化。

图式16 Gilman 试剂取代法合成尺蠖性信息素8Scheme 16 Synthesis of sex pheromone of looper 8 via Gilman reagent

Becker 课题组[45]利用烷基铜锂试剂与环氧磺酸酯的取代反应，实现了尺蠖性信息素10 的不对称合成 (图式17)。该课题组以2-十二炔-1-醇(147) 为起始原料，先经过Appel 反应得到碘代炔148，然后在CuCl 催化下，与2,5-己二炔-1-醇反应得到三炔醇149[80]；利用林德拉催化氢化，将149 转化为全顺式的三烯醇150，然后经L-(+)-酒石酸二甲酯/四异丙基氧化钛催化的不对称Sharpless 环氧化反应得到环氧二烯醇151，最后经甲磺酰化后，与甲基铜锂试剂反应制得目标信息素10。该方法路线简捷，仅包括6 步反应，总产率为28%，值得进行放大合成研究，具有深远的应用价值。

图式17 Gilman 试剂取代法合成尺蠖性信息素10Scheme 17 Synthesis of sex pheromone of looper 10 via Gilman reagent

3 结论与展望

尺蠖性信息素主要包括手性甲基烷烃、三烯烃与手性环氧烯烃3 类化合物，可用于诱集雄虫与害虫预测预报，属于绿色农药，具有优异的发展前景。合成手性甲基烷烃类尺蠖性信息素的关键是构建手性中心，常见的策略为：手性源法、酶拆分法、不对称催化法、螯合控制反应法与手性诱导法。合成手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的关键是构建手性环氧结构，以及两个关键片段的连接方式，主要包括烷基环氧重排法、炔基锂试剂取代法与Gilman 试剂取代法。

虽然关于尺蠖性信息素的不对称合成研究已有一些文献报道，但还需要进行如下研究：1) 关于含双手性甲基烷烃类尺蠖性信息素的不对称合成，合成路线较繁琐，需要寻找新的、简捷的不对称合成方法。2) 关于手性环氧烯烃类尺蠖性信息素的不对称合成，主要是利用Sharpless 不对称环氧化反应构建手性环氧结构，但该反应的对映选择性不理想，需要寻找新的、高对映选择性地构建手性环氧结构的合成方法。3) 目前还没有尺蠖性信息素放大合成的实例。

关于手性甲基烷烃类尺蠖性信息素的放大合成研究，极有希望的是Mori 课题组合成尺蠖性信息素3 的工作 (图式3)，3 是西部铁杉尺蠖、油松尺蠖与春季铁杉尺蠖性信息素的重要活性成分。该方法以(S)-香茅醇为手性原料，价格低廉，其他反应试剂亦为常规试剂，容易购买；而且合成路线仅包括6 步反应，总产率高达74%。Becker课题组合成大尺蠖性信息素的重要活性成分10(图式17) 的工作是手性环氧烯烃类尺蠖性信息素极具放大合成前景的研究。该方法具有合成路线简捷、总产率高的优点；而且反应条件温和，反应温度为-20 ℃至室温，能耗低；另外，反应试剂为常规试剂并且价格低廉。合成工作者需要重点研究这两类合成方法，将其进行放大合成，有望为手性甲基烷烃类与手性环氧烯烃类性信息素的工业化生成提供技术支撑，促进尺蠖类害虫的绿色防控研究。