慢性意识障碍患者长期预后列线图模型的建立

刘 宇，康晓刚，刘 艳，宋长庚，江 文(空军军医大学西京医院神经内科，陕西 西安 710032)

意识障碍(disorders of consciousness，DoC)是指由严重颅脑损伤导致患者的觉醒和(或)觉知发生改变[1-2]。据流行病学资料显示，我国每年新增DoC患者10万人，给国家、社会、家庭带来了巨大的经济压力，引发了一系列伦理学问题[3]。慢性意识障碍(prolonged disorders of consciousness，pDoC)是指DoC持续时间超过28 d[4]。pDoC患者需要长期护理，最终能否回归社会生活一直是临床医生和家属关注的重要问题，开发一种简单实用的预后预测工具以辅助医生的临床决策是非常重要的，鼓励采用多模态评估对DoC患者进行预后评估[5]。然而目前的临床研究多聚焦于pDoC患者1年内的临床结局，少有对pDoC患者的长期预后预测指标进行研究。本研究组拟基于临床特征、行为学量表评分、脑电图(electroencephalogram，EEG)背景模式及脑代谢状态，建立一个实用、便捷、准确的临床预测模型，以实现对pDoC患者长期预后的个体化预测。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性收集2014—2021年就诊于空军军医大学西京医院神经内科由获得性脑损伤导致的pDOC患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②昏迷恢复量表修改版(Coma Recovery Scale-Revised，CRS-R)评估评定为植物状态/无反应觉醒综合征(vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome，VS/UWS)或微意识状态(minimally conscious state，MCS)[6]；③病程超过28 d；④住院期间完成EEG和18F-FDG PET检查。排除标准：①伴有严重的全身系统性疾病且预期寿命有限；②既往有癫痫、老年痴呆等重大精神神经疾病者；③随访时间少于1年。最终纳入55(男41,女14)例pDoC患者，分为VS/UWS组(n=34)、MCS-组(n=12)和MCS+组(n=9)。其中MCS-的诊断标准为：①定位疼痛刺激；②存在视觉定位或视觉追踪；③出现与环境相适的运动行为或情感。MCS+的诊断标准为：①可按指令重复动作或正确完成指令动作；②可通过手势或语言交流；③出现可理解的语言。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集以下几个可能影响pDoC长期预后的因素[5, 7]。包括：①入院时患者临床特征(年龄、性别、病因、CRS-R评分)。②EEG背景模式。阅读患者原始EEG，按国际pDoC EEG分级[8]将EEG背景模式分为：a.正常脑电活动，存在明显的后头部α节律和前后梯度，无局灶性或半球减慢或癫痫样异常；b.轻度异常脑电，以后头部θ活动为主(>20 μV)，对称或者不对称，伴有频繁的(10%～49%的记录)后α节律；c.中度异常脑电，特征是以后头部θ活动为主(>20 μV)，对称或者不对称，后头部节律不明显，偶尔(1%～9%的记录)甚至罕见(<1%的记录)后头部α节律；d.弥漫性减慢，脑电背景活动以弥漫性θ或theta/delta节律为主，无后头部节律，幅度>20 μV；e.低电压，大多数脑区的主要脑电活动(theta或delta)<20 μV。③脑代谢状态：经脑部PET-CT计算获得大脑皮层平均标准摄取值(standard uptake value，SUV)。

1.2.2 临床结局评估 55例pDoC患者平均随访时间为1 338 d，末次随访时间为2022年6月30日，随访由受过专门培训的工作人员进行。使用扩展格拉斯哥转归量表(Glasgow Outcome Scale Extended，GOSE)进行评估。GOSE将预后分为8级：①死亡；②VS/UWS；③较重的严重残疾，全天大部分时间需要陪护；④较轻的严重残疾，能独立生活8 h以上，但无法在缺少帮助的情况下出行；⑤较重的中度残疾，不能工作，但可以在安全的场所活动；⑥较轻的中度残疾，工作能力下降，无法达到受伤前生活能力的50%；⑦恢复较好，对生活的影响很小，能达到受伤前生活能力的50%；⑧恢复良好，不影响日常生活。根据GOSE评分分为预后良好组(GOSE>3分，n=15)和预后不良组(GOSE≤3分，n=40)。

2 结果

2.1 不同意识状态患者临床特征

研究总计纳入55例pDoC患者(表1)，男性41例(74.5%)，女性14例(25.5%)。其中缺血缺氧脑病患者22例(40.0%)，创伤性脑损伤患者18例(32.7%)，脑卒中患者11例(20.0%)，一氧化碳中毒患者4例(7.3%)。VS/UWS 34例(61.8%)，MCS-12例(21.8%)，MCS+ 9例(16.4%)。VS/UWS、MCS-和MCS+患者之间的EEG背景模式和大脑皮层平均SUV值有显著差异(均P<0.01，表1)。大脑皮层平均SUV与CRS-R评分成正相关(r=0.432，P<0.01，图1)。

表1 不同意识状态患者临床特征

CRS-R：昏迷恢复量表修改版；SUV：标准摄取值。r=0.432， P<0.01。图1 大脑皮层平均SUV与CRS-R评分的相关性分析

2.2 预后因素分析

临床特征、行为学量表评分、EEG背景模式及脑代谢状态见表2。预后良好组和预后不良组患者的随访时间中位数分别为1 410 d和1 132 d，两组患者随访时间组间比较无差异(P= 0.68)。差异性分析表明意识状态、病因、CRS-R量表评分、EEG背景模式、大脑皮层平均SUV与预后显著相关(P< 0.05，P< 0.01，表2)。多因素logistic回归结果显示意识状态、病因、CRS-R评分、EEG背景模式4个变量是影响pDoC预后的独立影响因素(表3)。

表2 预后良好和预后不良组间差异性分析

表3 pDoC患者长期预后logistic回归分析

2.3 列线图的建立与验证

根据多因素logistic回归的结果，整合影响pDoC长期预后的独立危险因素，建立列线图预测pDoC患者的长期预后(图2)。结果表明，CRS-R评分对应风险分最高(100分)，其次是意识状态(93分)、病因(34分)和EEG背景模式(29分)。每个预测变量投射到列线图第一行得到各因素得分，总分对应该患者长期预后良好的预测值。患者的总分越高，预后良好的可能性越大。通过内部验证，该列线图模型的ROC曲线有良好的性能，AUC值为0.87。当概率值取最佳截断值0.386时，敏感度为80%，特异度为90%，表明该模型具有较高的预测效能(图3)。使用Bootstrap法重抽样1 000次，对本模型进行验证。预测曲线与实际曲线较贴合，平均绝对误差为0.09，提示本列线图具有较高的准确率(图3)。

图2 预测pDoC长期预后良好的列线图模型

A:列线图模型的ROC曲线；B:列线图模型校准曲线。图3 列线图模型的验证

3 讨论

pDoC的长期预后受到全世界范围内的广泛关注，亟需准确的预测指标来指导临床医生的决策。立足于多模态评估手段，本研究证明意识状态、病因、CRS-R评分、EEG背景模式对pDoC的临床结局有重要作用。基于这些预测因子，建立了列线图模型来预测患者恢复的概率。且该模型有良好的效能，对pDoC的长期护理和辅助决策有很大的帮助。

预测pDoC的临床结局是非常有挑战性的，单一的变量用来预测预后是不可靠的，国际指南推荐多模态的评估手段[9]。因而本研究采用联合行为学-EEG-PET的方式评估pDoC患者的长期预后。pDoC是一组异质性极高的疾病，可由外伤、卒中、缺氧等病因导致。研究结果显示，创伤性脑损伤患者的长期预后更好，这与其他文献报道的结果一致。ESTRANEO等[10]认为创伤性脑损伤导致的pDoC具有更大的恢复潜能，尽管短期内可能无法恢复功能，另有研究证明非创伤性脑损伤导致的持续3个月以上的pDoC和创伤性脑损伤导致的持续12个月以上的pDoC预后较差，佐证了这一观点[11]。考虑到老年患者的大脑可塑性弱于年轻人，年龄可能是影响临床结局的因素之一，然而本研究结果并不支持这一结论，年龄并非pDoC患者长期预后的独立影响因素，且这与本中心此前探索的结论一致[12]。多项研究表明年龄是pDoC预后的重要影响因素之一[7, 13]，针对这一相悖的结果，需要更大的样本来验证。由GIACINO等[14]提出的CRS-R是目前国际公认的DoC诊断工具，CRS-R的评估须在严格、规范的流程下评估。该量表从听觉、视觉、运动、言语、交流、觉醒度6个维度评估意识状态，在区分VS/UWS和MCS方面有着极高的敏感性。CRS-R已被译为西班牙语、法语、葡萄牙语等多个版本，在N-ICU病房中广泛使用。既往研究表明CRS-R有信效度高、预后甄别准确等优势[15-16]。研究结果提示CRS-R评分是pDoC长期预后的独立影响因素，与既往研究得出的结论一致[17-18]。CRS-R评分越高，患者的意识水平越高，更容易在未来回归社会生活。

异于行为学评估，EEG和PET等检查手段客观上反映患者的脑功能状态，医工结合促进了这一领域的蓬勃发展。目前应用PET评估大脑功能及预测预后已成为研究热点。此前有文献报道大脑皮层的代谢水平与CRS-R评分之间具有显著的相关性[19-20]，这与本研究结果一致。STENDER等[21]发现量化分析计算出“全脑平均代谢值”，能精确区分VS/UWS和MCS，与CRS-R评分的一致性高达93%。本中心此前的研究发现，脑代谢水平与pDoC的短期预后显著相关[22]，本研究组未能将脑代谢状态纳入到最终的列线图模型中。诚然，本研究所使用的PET资料具有一定的局限性，限制了PET的准确性。未来研究时可通过量化分析的方式，计算“全脑平均脑代谢值”以求更精确的评估预后[23]。EEG可即时反映患者的脑功能变化，是目前N-ICU常用的病情监测及预后评价工具之一[24]。pDoC的患者脑电活动区趋于稳定，其脑电波的频率、波幅、后头部节律和电压等通常被用来反映脑功能。SCHIFF等[25]认为EEG背景与患者的意识和觉醒相关，反映患者皮层与丘脑之间连接的完整性，是评价DoC患者预后的重要工具。ESTRANEO等[7]建议将pDoC患者的EEG背景采用五级分类法，并发现不同意识状态患者的EEG背景有显著差异。FORGACS等[26]通过运动想象任务识别出具有隐蔽认知的pDoC患者，发现这类患者更频繁地出现后头部α节律。因而，在ESTRANEO等[7]提出的五级分类法的基础上，我们强调后头部α节律的重要性[27]。根据有无后头部α节律，分为背景良好和背景不良，多因素分析结果指出背景不良的患者出现不良临床结局的可能性更大，后头部α节律与意识恢复极有可能显著相关。

本项研究存在一定的局限性：首先，本研究为单中心的回顾性研究，不能代表所有pDoC的人群特征，需要结合大样本的多中心研究以证实本实验的结论。其次，患者的临床特征、家庭条件、出院后的康复场所不同，因此需结合实际情况考虑本模型计算出的概率值。

综上所述，本研究结合传统的回归分析方法和列线图模型，更准确地探索影响pDoC长期预后的重要因素。研究结果证明，意识状态、CRS-R评分、EEG背景模式、病因是pDoC长期预后的独立影响因素。基于此，本研究组构建了一个实用、便捷、直观的列线图模型，且该模型具有较高的识别率、校准度和临床应用价值。本列线图模型将预测pDoC患者的长期预后，辅助临床医生和患者家属作出临床决策。