中医药对浆细胞性乳腺炎的免疫调节作用研究进展

易堂玉,秦 晔,朴明姬

(1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院,辽宁 沈阳 110032)

浆细胞性乳腺炎(plasma cell mastitis,PCM)属于非细菌性炎症,国内外关于PCM的病因和发病机制研究较少。该病临床表现为乳房疼痛,乳头溢液,乳晕区肿块反复发作,乳房出现脓肿,若经久不愈,可能出现瘘管。PCM的病理基础是乳腺导管扩张,导管内脂肪性分泌物堆积、外溢,并刺激附近的乳腺组织出现炎性反应[1]。有学者认为PCM的发生可能与自身免疫有关[2]。PCM属于中医“乳痈”范畴,中医药在调节PCM患者机体免疫功能方面积累了丰富的经验。本文对近年来PCM与机体免疫功能相关性的研究及中医药调节PCM患者免疫功能的研究进行综述,旨在为临床防治该病提供理论依据。

1 PCM与自身免疫的相关性

CD3是成熟T细胞上的重要分子,CD20对B细胞的增殖、分化具有重要意义,CD68作为一种蛋白也被当做标记物以检测机体巨噬细胞的数量。苏莉[3]通过免疫组化技术检测PCM患者CD3、CD20、CD68的表达情况研究PCM的发病机制,结果表明,巨噬细胞和B、T淋巴细胞在该病发生、发展中起重要作用,共同刺激机体炎症发生。可见,PCM的发展极有可能与自身免疫功能紊乱有关。付嘉等[4]研究发现,与正常人相比,PCM患者数量及其功能有所下降。张鹏斌等[5]检测发现,PCM急性期患者血清白细胞介素(IL)-35表达水平下降,而IL-37表达水平上升,表明该病的发生可能与IL-35和IL-37表达密切相关。孙厚启[6]、侯吉学等[7]通过检测PCM组织中IL-2、IL-4的表达水平发现,IL-2在PCM的整个发病过程中起至关重要的作用。IL-2与IL-4分别由Th1和Th2细胞分泌,因此推测PCM的免疫平衡大概率向Th1方向偏移。魏云龙[8]、张少波等[9]研究发现,PCM的发生及转归也许涉及Th17细胞功能紊乱,IL-17水平上升,IL-10与转化生长因子(TGF)-β1水平下降,且认为IL-17促使PCM急性期脓肿的形成。曹中伟等[10]认为IL-6通过刺激JAK/STAT 信号通路介导机体的炎性反应,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)则通过刺激NF-κB介导机体的炎性反应,不同时期PCM的炎症细胞因子表达水平也不同,急性期时表达水平明显上升。王小龙等[11]研究显示,PCM组织中的IL-1β及肿瘤坏死因子α(TNF-α)数量明显高于正常乳腺组织,两者均促进了PCM的发展。陆清等[12]比较150例PCM患者与52例健康体检者的免疫指标,发现PCM急性期患者免疫球蛋白(Ig)G、补体C3、IL-6、IL-10呈高表达,而数量减少,可见免疫功能的紊乱促进了PCM发生。董玉[13]、孙勇等[14]发现细胞间黏附分子-1(ICAM-1)在PCM导管内皮细胞及血管内皮细胞中扮演重要角色,董玉认为可能与浆细胞和淋巴细胞的黏附、游离、边聚及炎症细胞的“归巢”密切相关。此外,孙勇[14]发现超敏C-反应蛋白(hs-CRP)的表达也与PCM密切相关。王华等[15]研究证实,PCM组织中NF-κB p65和ICAM-1在乳腺导管上皮细胞阳性表达率分别为94%及90%,明显高于细菌性乳腺炎(BMA)组和乳腺增生(HMG)组,可见NF-κB p65和ICAM-1是PCM发生发展的重要因素。陈凯[16]、崔振等[17]均使用PCM患者的病变组织成功建立了动物模型,表明与免疫相关的因子参与了该病的发生。

由此可见,T细胞、B细胞、巨噬细胞等与免疫相关的细胞因子及免疫球蛋白、补体等对研究PCM的发生发展及日后的治疗都具有重大意义。

2 中医药对PCM的免疫调节作用

2.1 中医内治法 蔡百训[18]使用散结镇痛胶囊(主要成分为龙血竭、薏苡仁等)治疗PCM破溃期患者,可有效降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,抑制炎症介质生成,调节机体免疫功能。闫云珍[19]、马俊旭等[20]使用散结镇痛胶囊联合其他药物治疗PCM,观察对患者IgG、Ig M、Ig A、C3、C4表达的影响,结果显示,上述免疫指标水平均显著降低。张军[21]研究发现,清热化痰散结方(主要成分为蒲公英、夏枯草、当归等)可有效降低非哺乳期乳腺炎组织中含量,抑制炎症发生。朱林波等[22]运用六神丸治疗急性期肿块型PCM,治疗后,患者IgG水平显著下降,IL-35水平显著上升,提示六神丸能调节患者免疫功能。聂铮[23]以疏肝络、益脾气、解脓毒为原则,运用疏肝益气散结方(组成为黄芪、猫爪草、赤芍、连翘等)辅助西药治疗PCM,结果发能减轻机体的免疫损伤,具体表现为血清IgG、Ig A水平显著降低。林小颜等[24]、张志强等[25]使用加味阳和汤(在阳和汤基础上加金银花、夏枯草、路路通、桃仁、红花)治疗PCM,治疗后患者血清IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平均明显降低。王孟菲[26]以活血解毒化痰法拟方治疗PCM,可显著缩短患者愈合时间,治疗后患者IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明显低于治疗前。刘洋等[27]运用高剂量消乳散结胶囊治疗PCM模型小鼠效果显著,其作用机制可能与抑制IL-6/JAK2/STAT 3通路的活性有关。

总结分析上述文献,可以看出中医内治法强调辨证论治,PCM不同分期用方也迥然有异。散结镇痛胶囊主要用于PCM破溃期,以化瘀止痛、散结消痈为主。张军[21]认为热邪始终贯穿PCM的整个病程,遣方应以清热化痰解毒为主。有学者则认为肝郁胃热是PCM的主要病机,所用药物六神丸、疏肝益气散结方、活血解毒化痰方均有疏肝清热、散结消肿之效,以治疗阳证为主的肿块期患者,临床可见舌红、苔黄、脉数等实热证候。但也有患者呈现舌淡、苔白、脉细等阳虚之象,有学者认为此类PCM患者由于素体阳虚,致气虚寒凝血瘀而发病,治以阳和汤加减。但不论是肝郁为主,还是阳虚为因,笔者总结发现,活血化瘀、解毒散结贯穿该病治疗始终。因此,笔者认为中医辨证论治、整体与局部相结合的诊疗原则对PCM的治疗尤为重要,从免疫学的角度看,上述各方均可减轻机体炎性反应,改善患者免疫功能,值得临床借鉴。

2.2 中医内外合治法 唐众等[28]将PCM患者随机分为对照组和实验组,两组患者均行乳腺导管切除术,对照组给予西医常规治疗,实验组在此基础上给予消痈乳康汤(组成为柴胡、黄芪、丹参、连翘等)口服及金黄膏外敷,连续治疗4周后,实验组外周血催乳素(PRL)、IgG、Ig A水平均低于治疗前,且低于同期对照组。周莉娜等[29]采用中医挂线法治疗PCM,并根据患者的具体情况辨证给予中药内服。另外,肿块期患者还使用金黄散、季德胜蛇药、蜂蜜调和后进行外敷,治疗3个月后患者白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)、C-反应蛋白(CRP)水平均明显降低。宁伟等[30]治疗PCM患者时,在注射青霉素钠的基础上加用中药药线进行引流、金黄散外敷及消痈解毒汤(组成为皂角刺、金银花、柴胡、丹参等)内服,治疗1个月后患者乳腺组织中IL-6及TNF-α水平明显降低。章烨欣等[31]研究发现,金黄散外敷联合柴胡清肝汤内服治疗PCM,可降低患者血清TNF-α、IL-6水平,减轻炎性反应,改善机体免疫功能。卢中原[32]以化痰解毒活血法拟方(组成为半夏、白术、芥子、陈皮、皂角刺、柴胡、丹参、赤芍等)口服联合中医外治法(肿块期用芙蓉膏外敷,脓肿期切开引流)治疗PCM,结果显示,IL-17、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)水平均降低,IL-10升高。陈豪等[33]于手术后予中医综合疗法(疏肝清热中药内服、中药外治)治疗粉刺性乳痈,治疗2个月后患者外周血水平升高,IgG、Ig A水平降低。

膏药外敷、切开药线引流、挂线法皆是中医特色疗法,药效均可直达病灶,快速祛除病灶,明显改善PCM患者的临床症状。临床要根据患者的病理分期选择最适合的方法,其中脓肿期及瘘管期使用中医外治法效果较佳,可在最大程度上保护乳房外观的基础上改善病情。从药理学研究结果看,上述所用的多种中药均具有抗炎镇痛效果,如柴胡中的柴胡皂苷A、柴胡皂苷D可降低脂多糖活性,从而减少炎症相关因子的释放[34]；牡丹皮中的丹皮酚能抑制小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的释放[35]。此类中药做成外敷膏药或通过药线直接作用于患处能缩短病程,加快康复速度。

3 讨论

PCM可看作是以浆细胞为主的多种慢性炎症细胞因子浸润的自身免疫相关性疾病。目前对于该病的西医治疗仍以手术切除病灶为主,但部分患者的乳房在术后会严重毁形,且术后复发率较高,使患者在生理和心理上都承受着巨大的压力。中医药治疗PCM不仅效果显著,还能在最大程度上维持乳房的外观,因此,中医药成为越来越多PCM患者的首选治疗方式。

从中医的角度看,PCM的病因包括情志内伤、肝郁气滞、气滞血瘀、外力损伤等,发病的根本原因在于正气不足,机体的抗病能力下降,《素问》有“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”的记载。现今越来越多的学者认为,中医正气学说的相关理论与现代免疫学有相通之处,如正气防御外邪、祛邪外出的功能类似于免疫防御功能,即可消除自身抗原。此外,正气还具有调节机体气血阴阳、稳定机体内外环境的作用,这与免疫学的免疫稳定不谋而合。在治疗方面,中医学对免疫性疾病的治疗原则是祛邪扶正。而随着病情的发展,PCM的病机会发生改变,前期以邪实为主,主要包括气滞血瘀、热毒壅结等,此时以祛邪为主,邪祛则正安。后期病邪逐渐损伤正气,以虚证居多,主要表现为气虚血瘀、气血两虚,此时以扶正为主,正盛邪自祛。这些治疗方法都具有抑制免疫反应和调节免疫平衡的作用。如上述提及的消痈乳康汤、消痈解毒汤、柴胡清肝汤、散结镇痛胶囊、加味阳和汤等均被研究证实不仅能改善PCM患者的临床症状,还能改善免疫功能。此外,金黄膏、芙蓉膏等中药外敷及中医挂线法也被证实具有降低炎症细胞因子的作用。

虽然中医药治疗PCM取得了明显疗效,但也存在许多不足之处。首先,医家们更多的是根据自身经验进行治疗,未形成系统化、规范化的诊治方案,临床推广运用时争议较大。其次,中医对PCM治疗效果的相关研究选取样本量普遍较小,实验设计过于简单,缺乏对长期疗效的观察,且大多停留在对免疫功能影响的研究,而对该病具体的发病机制及中医治疗的作用机制依旧未阐明。今后应进行大样本实验研究,明确该病的发病机制和中医治疗的作用机制,以期完善、规范临床治疗方案。