心脏记忆在心脏起搏领域的应用

李瑶、陈若菡综述，陈柯萍审校

心脏记忆，也称为“T 波记忆”或“电张调整性T 波改变”，是指心室除极异常导致复极时发生的适应性电重构现象，心电图上表现为异常除极终止后的T 波方向仍与之前异常除极的QRS 主波方向一致，常见于心室起搏、左束支传导阻滞（left bundle branch block，LBBB）、室性心动过速及预激综合征等[1-5]。目前，心脏记忆已成为新兴的临床诊断工具，用于新发LBBB 和间歇除极异常的诊断[2-3，6]。近来有研究发现，心脏记忆可预测起搏后的心室失同步性，协助选择最佳起搏位点[7]。心室起搏是临床上最常见的心脏记忆诱因，本文将对心脏记忆的机制、影响因素及其在心室起搏领域的临床应用进行综述。

1 心脏记忆的机制

1.1 心脏记忆的触发机制

1982 年，Rosenbaum 等[4]提出心脏记忆可能由“电张调整机制”触发。所谓电张调整作用，是指相邻心肌细胞极化状态不同会产生电动势，促使细胞间极化状态趋于一致[4]。正常状态下，心室早除极部位较早开始复极，晚除极部位较晚开始复极。但早复极部位受周围心肌细胞去极化的电动势影响最大，导致其动作电位时程（action potential duration，APD）长于晚复极部位，因此晚复极部位反而较先完成复极，最终心室复极方向与除极方向相反[8]。换言之，电张调整作用使心室早除极部位APD 长于晚除极部位，表现在心电图上为T 波方向与QRS 主波方向一致。Rosenbaum 等[4]认为，电张调整作用不仅适用于正常心室激动状态，在心室异常激动时同样能发挥作用，使T 波方向与异常除极的QRS 主波方向一致，因此电张调整作用可能是心脏记忆的触发机制。

直到2007 年，Jeyaraj 等[9]在起搏诱发心脏记忆的犬模型中发现，晚除极部位的APD 明显长于早除极部位，这一现象与电张调整机制不符；另一方面，晚除极部位APD 延长的同时其心肌组织周向应变也显著增高。由此，Jeyaraj 等提出心脏记忆可能由“机械电反馈机制”触发，即心肌应变触发复极电重构，最终导致T 波改变。此外，有学者发现兴奋收缩解耦联剂、牵张受体拮抗剂可消除起搏诱导的心脏记忆[10-11]，进一步证实机械应变是心脏记忆触发的关键因素，这些研究是机械电反馈机制的有力佐证。

1.2 心脏记忆的发生机制

心脏记忆的具体发生机制尚未完全阐明。目前研究认为，心脏记忆形成主要由Na+-Ca2+交换（INCX）和小电导钙激活钾通道（IKAS）这两个相互拮抗的离子流介导[12]。心室异常除极时，晚除极部位心肌应力改变可导致局部细胞内发生钙积聚[9，13]。细胞内钙增加可增强INCX，使复极过程中的内向电流增强，最终导致APD 显著延长，这可能是心脏记忆发生的主要机制[13]。另一方面，细胞内钙积聚也可同时激活IKAS，后者可代偿INCX 增强导致的APD 延长，对心脏记忆起调节作用[12，14]。此外，心脏记忆的发生还可能与缝隙连接再分布[15]和牵张受体[11]等相关。

心脏记忆分为短期记忆和长期记忆，数分钟到数小时的心室起搏产生的心脏记忆为短期心脏记忆，2～5 周的持续心室起搏诱发者为长期心脏记忆，两者发生机制略有不同[6，12]。关于短期心脏记忆的发生机制，有学者用心室激活时间（activation time，AT，指起搏脉冲发放到局部心肌被激动所需的时间）和APD 的关系进行了解释：正常状态下，心室早除极部位APD 长于晚除极部位，即AT 与APD 成反比，此时心电图上T 波方向与QRS 波一致；心室起搏5 min后，晚除极部位INCX 增强、APD 延长，AT 与APD不再成反比，心脏记忆由此产生；起搏60 min 后，IKAS 的增强完全代偿了INCX 导致的APD 延长，AT 与APD 又恢复反比关系，起搏状态下的心脏记忆消失（此时增强的INCX 和IKAS 处于相互抵消状态，复极电重构达到稳态）；停止起搏后，心室除极顺序迅速恢复正常，但上述复极电重构不能立即消失，AT 与APD 不再成反比，心电图上表现为T波仍“记忆”着心室起搏时的QRS 波方向，60 min后方可缓慢恢复正常[13，16]。长期心脏记忆的机制与短期心脏记忆类似，只是略有不同：在短期心脏记忆的基础上进行更长时间的起搏，会打破晚除极部位的复极电重构稳态，此时IKAS 增强不能完全代偿INCX 所致的APD 延长，起搏状态下的心脏记忆再次出现并持续存在，而停止起搏后心脏记忆也需要更长时间才能消失[12]。

2 心脏记忆的特点及影响因素

2.1 心脏记忆的特点

1982 年，Rosenbaum 等[4]首次概述了心脏记忆的特点：（1）恢复窦性心律后的T 波方向与此前发生的异常心室除极的QRS 波主波方向一致；（2）异常除极持续时间越长，心脏记忆的幅度越明显；（3）T 波恢复正常后再次发生异常心室除极，会导致更快更显著的T 波改变。第一条简称“记忆”特点，后两者为“累积”特点。

需注意的是，心脏记忆在异常除极持续期间即发生，只是在恢复正常传导后才更显著。异常除极可引发两种T 波改变：一种是与QRS 波极性相反的继发性T 波改变，幅度与QRS 环面积成正比，异常除极开始后立即出现，异常除极停止也随即消失；另一种为与QRS 波极性相同的心脏记忆，发生及消失均晚于异常除极[4，16]。因此，异常除极期间心电图上的心脏记忆常被发生迅速且显著的继发性T 波改变所遮掩。2009 年，Shvilkin 等[7]首次用心电向量的方法检测到心室起搏期间的心脏记忆，表现为继发性T 波改变的幅度减小。而心室恢复正常传导后，继发性T 波改变随即消失，但心脏记忆的消失相对缓慢，常表现为心电图上的T 波倒置[7]。

2.2 心脏记忆的影响因素

心脏记忆的发生受许多因素的影响，目前已知的影响因素有：（1）异常除极的负荷。对于起搏诱发的心脏记忆，心室起搏比例与心脏记忆幅度成正相关[17]，也与起搏停止后心脏记忆的消失时间呈正相关[18]。（2）异常除极的QRS/T 幅度比。Shvilkin 等[7]发现在心室起搏负荷一致的前提下，起搏即刻的QRS/T 幅度比与产生的心脏记忆幅度显著负相关。（3）异常除极持续时间。根据心脏记忆的累积效应，异常除极持续时间越长，心脏记忆幅度越大[4]。（4）异常除极频率。心室异常除极多次重复发生，会导致更快更显著的T 波改变[4，19]。（5）种属差异。人类右心室起搏（right ventricular pacing，RVP）1 周后可产生显著而稳定的心脏记忆[18，20]，而犬左心室心外膜起搏需14～21 d 才能生成稳定的心脏记忆[21]。（6）药物影响。动物实验表明，钙拮抗剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可抑制起搏诱导的心脏记忆[22]；但临床研究却发现这两类药物并不会影响受试者的心脏记忆[3，23]，这可能与研究样本量小、药物剂量和服用时间限制等因素有关，钙拮抗剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是否可影响受试者的心脏记忆仍需进一步临床研究验证。

3 心室起搏与心脏记忆

3.1 RVP 与心脏记忆

RVP 包括右心室心尖部起搏（right ventricular apical pacing，RVAP）和右心室间隔部起搏（right ventricular septal pacing，RVSP），是临床上应用最广泛的起搏术式，也是心脏记忆最常见的诱因。根据心脏记忆的“记忆”特点，RVP 停止后的T 波方向与起搏时的QRS 主波方向一致。因RVAP 和RVSP产生的QRS 波向量不同，故其产生的心脏记忆也不尽相同[3]。RVAP 时其QRS 波综合向量朝向左后上，故产生的心脏记忆表现为T 波额面电轴朝向左上（-70°± 5°），心电图上aVL 导联T 波多为正向，而下壁导联和胸前导联多为负向[24]。RVSP 时的QRS 综合向量朝向左下，其产生的心脏记忆表现为T 波额面电轴偏向下方（75.8°± 18.5°），心电图上的下壁导联T 波为正向，而胸前导联可为负向；且因RVSP 时导线头端位置在水平面上比RVAP 更靠后，故胸前导联的T 波倒置不如RVAP 更深[3]。

3.2 双心室起搏与心脏记忆

双心室起搏是心力衰竭合并LBBB 患者心脏再同步治疗的经典术式，左心室心外膜和RVAP 的电信号相融合后，QRS 电轴偏向右上象限[25]。LBBB患者双室起搏1～2 周后，自身心律下的T 波幅度、角度均较起搏前发生显著变化，T 波向量与双室起搏的QRS 波向量方向趋于一致[25-26]，即双室起搏可诱发T 波记忆。LBBB 本身即可诱发心脏记忆，使T波向量偏向LBBB 时QRS 波向量的方向；而双室起搏在LBBB 的基础上再次诱导产生了新的心脏记忆，说明心脏记忆有再学习和再适应的特性[6]。

双室起搏产生的心脏记忆与RVP 有所不同。Wecke 等[25]比较了心力衰竭伴LBBB 患者双室起搏和病态窦房结综合征患者行RVP 产生的心脏记忆，结果发现起搏1 周后前者的T 波向量变化角度远小于后者，这可能与两种起搏术式起搏前T 波向量与起搏时QRS 波向量夹角不同有关（双室起搏接近90°，RVP 约180°），也可能是心力衰竭患者心脏适应性低下且发生缓慢的缘故。总之，心力衰竭患者双室起搏产生的心脏记忆不如非结构性心脏病患者RVP 相关心脏记忆显著。

3.3 希浦系统起搏与心脏记忆

希浦系统起搏（His bundle-Purkinje system pacing，HPSP）是目前最接近生理的起搏方式，包括希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）和左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）。HPSP 相关的心脏记忆与RVP 和双室起搏均不同，表现为“反常心脏记忆”现象，即HPSP 后心电图上原异常除极所致心脏记忆消失[27]。一项回顾性研究观察了79 例RVP 升级为HBP 的患者，其中53 例患者观察到了RVP 停止后心电图上的心脏记忆现象，而HBP 2～12周以后心脏记忆均消失[28]。此外，Zhong 等[29]报道了一例患者RVAP 1 周后出现心脏记忆，但LBBP 40 d 后心脏记忆基本消失。需注意的是，上述研究中的“反常心脏记忆”现象均为HPSP 后原异常除极所致心脏记忆消失，但HPSP 本身是否可在心室传导正常患者诱发心脏记忆尚未见报道。

4 心脏记忆的临床意义

4.1 心脏记忆与心肌缺血的鉴别

起搏相关心脏记忆和缺血性T 波改变的经典表现均为心电图上的T 波倒置，易引发混淆。尤其是特殊类型的心肌缺血Wellens’综合征，常表现为胸前导联及下壁导联T 波倒置而无ST 段和QRS 波改变[30]。心脏记忆作为心脏的适应性电生理现象不需紧急处理，而心肌缺血往往需要急诊冠状动脉造影。因此，临床上迅速准确鉴别这两种T 波改变至关重要。

RVP 是临床是最常见的心脏记忆诱因，其产生的心脏记忆和缺血性T 波改变的心电图鉴别标准已有相应报道。Shvilkin 等[24]通过回顾性比较13 例RVAP 诱发的心脏记忆及47 例缺血性T 波改变的心电图，得出下述标准：（1）aVL 导联T 波正向，Ⅰ导联T 波正向或位于等电位线；（2）胸前导联最深T波倒置幅度＞下壁导联。同时满足这两项标准诊断RVAP 导致的心脏记忆敏感性92%，特异性100%。近年来，RVSP 因比RVAP 室间同步性更好已成为起搏治疗的主流术式。Suran 等[3]通过回顾性比较23 例RVSP 诱发的心脏记忆及26 例缺血性T 波改变的心电图，得出下述标准：（1）aVF 导联T 波正向；（2）aVF 导联T 波振幅≥胸前导联倒置最深的T波振幅绝对值；若小于胸前导联倒置最深的T 波振幅绝对值，则必须满足V5导联为正向波、Ⅰ导联T波正向或位于等电位线。满足以上标准诊断心脏记忆的敏感性91%，特异性92%。目前，双室起搏等其他起搏术式产生的心脏记忆与缺血性T 波改变的鉴别尚未见报道。

需注意的是，起搏诱发的心脏记忆常表现为停止起搏后心电图上的T 波倒置，但心脏记忆相关T波倒置也可出现在起搏心电图上，更易与心肌缺血混淆。当心室起搏发生融合波时，部分（真性融合波）或全部（假性融合波）自身心律时的心脏记忆成分会导致起搏心电图上呈现出与QRS 波极性相反的T 波倒置，极易误诊为心肌损伤，通过缩短起搏器房室间期强制起搏可协助鉴别诊断[31]。

4.2 预测心室失同步性

RVP 是最广泛应用的心动过缓起搏术式，但长期RVP 会因心室失同步而对心功能产生负面影响，甚至导致起搏诱导性心肌病[32]。临床上常用QRS 波时限初步判定心室同步性，但QRS 波时限较短仅说明时间同步性好，却不能体现空间同步性[33]。有些心室异常除极导致收缩不同步，但QRS 时限却并不延长，如不完全性束支阻滞等。

有研究初步发现，RVP 诱导的心脏记忆幅度与左心室收缩不同步程度显著负相关[10，34]，与舒张功能不全（心室等容舒张期延长，左心室充盈率降低）也成显著负相关[35]。另一方面，RVP 时的基线QRS-T形态是影响心脏记忆幅度的最主要因素，其中QRS/T 幅度比与产生的心脏记忆幅度成强负相关[7]。因此，QRS-T 形态有望成为比QRS 时限更精准的、预测RVP 后心室失同步性的心电工具。术者通过观察不同起搏位点的QRS-T 形态选择最佳起搏位点，以增加起搏后心室同步性，减轻RVP 对心功能的长期负面影响。

4.3 潜在的致心律失常作用

心脏记忆最初被认为是心脏的良性适应性现象。近来，越来越多的证据表明，心脏记忆有潜在的致心律失常作用。从发生机制上看，心脏记忆可导致心室复极离散度增加[9]、QT 间期延长[7]，而后者是心脏性猝死的独立预测因子[36]。此外，心脏记忆与心室晚除极部位钙积聚有关[12]，而细胞内钙超载是导致心力衰竭和心律失常的关键因素[37-38]。

动物实验和临床研究均证实，长期RVP 有显著的致心律失常作用。在RVP 3～5 周诱发心脏记忆的兔模型，其心室颤动易感性比对照组更高且持续时间更长[12]。最近，有学者报道了一例长QT 综合征（long QT syndrome，LQTS）患者因RVP 产生的心脏记忆发生尖端扭转性室性心动过速电风暴[19]。因此，对于对合并心动过缓、LQTS、服用导致QT 间期延长药物的RVP 患者，应尽可能减少RVP 比例，并谨慎转换起搏模式。

双室起搏和HPSP 产生的心脏记忆幅度显著小于RVP，预示这两种起搏术式的致心律失常风险可能比RVP 更低。有研究报道双室起搏和HPSP 后QTc 延长的幅度显著小于RVP[39-40]，这可能与前者产生的心脏记忆幅度更小有关，而QTc 更短也说明双室起搏和HPSP 相关的心脏性猝死风险更低。综上，心脏记忆的潜在致心律失常作用是长期RVP预后不良的机制之一，同时也解释了双室起搏和HPSP 的心脏保护作用。

5 结语

起搏治疗作为心动过缓和慢性心力衰竭伴心脏收缩不同步患者的有效治疗手段广泛应用于临床[41-42]，心室起搏相关心脏记忆也逐渐引起大家关注。心脏记忆除了作为缺血性T 波改变的鉴别诊断工具以外，还可预测心室失同步性，后者在生理性起搏领域有重要意义。此外，长期RVP 的潜在致心律失常作用不容忽视，而双室起搏和HPSP 的心脏记忆幅度更小，提示这两种起搏方式在心脏保护方面优于RVP。但是，目前相关的研究仍较少，心脏记忆在不同心室起搏治疗中的作用及具体机制尚不明确。未来应开展相关的动物实验及临床研究，以明确心室起搏与心脏记忆之间的关系及其相互影响。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突