围产期心肌病长期预后相关因素研究进展

尹言综述，尹春琳审校

围产期心肌病（PPCM）是一种继发于分娩或分娩前期的特发性心肌病，Gouley 等于1937 年在7 例产妇中首次报道[1]。2019 年欧洲心脏病学会（ESC）将PPCM 定义为发病于妊娠末期至产后数月内的射血分数降低的心力衰竭[HFrEF,左心室射血分数（LVEF）＜45%]，且既往无心脏病史[2]。据北京市1995～2017年妊娠合并心脏病孕产妇死亡分析，PPCM 导致的死亡约占妊娠合并心血管疾病患者总体死亡例数的10.9%[3]，为妊娠妇女死亡的重要原因。

PPCM 患者长期生存质量存在较大差异，受多种影响因素相互作用，部分患者在院时存在心律失常、不可逆性心力衰竭乃至心原性猝死的风险，因此根据风险因素进行预后评估从而实现个体化诊疗尤为关键。本文围绕近年多项预后相关因素的研究进展进行简要综述。

1 人口学特征

1.1 种族

ESC 一项来自49 个国家的注册研究表明，PPCM 在发病6 个月后，46%的患者LVEF 可恢复至50%以上，然而依然有23%患者存在持续的严重左心功能不全（LVEF ≤35%）。所有患者中亚洲人群恢复率最高（62%）[4]。妊娠相关心肌病调查（IPAC）队列显示，非裔血统与心脏康复程度降低有关（P=0.001），且死亡或接受心脏移植概率更高（P=0.030），目前其原因尚不清楚，可能与种族间基因差异有关[5]。

1.2 年龄

Kolte 等[6]研究显示，PPCM 的发病率随年龄增长而增加。Blauwet 等[7]对南非176 例患者进行的一项前瞻性队列研究显示，PPCM 患者死亡的平均年龄为（27.8±8.6）岁，而发病6 个月后存活并且长期随访的患者平均年龄为（31.0±6.6）岁。该研究显示，发病时年龄较小对发病6 个月后的LVEF 恢复不利（P=0.035），而发病时年龄较大LVEF 恢复相对更好（OR=1.07，95%CI: 1.00～1.15，P=0.040）。导致该现象的原因尚不清楚，可能由于年轻患者的免疫反应较年长患者更强烈，从而导致更广泛的心肌损伤，降低了心功能恢复的几率；也可能由于心肌病相关致病基因或罕见变异导致了PPCM 的发病提前，进一步阻碍了患者的恢复。

2 合并疾病

2.1 高血压及先兆子痫

一项分子生物学研究显示，子痫前期与PPCM的病理生理学基础存在重叠：妊娠晚期以及子痫前期时胎盘均异常分泌可溶性血管内皮生长因子抑制剂导致循环中血管内皮生长因子稳态失衡、血管内皮细胞功能障碍，进而血压升高、尿蛋白增多，心肌收缩力明显下降[8]。ESC 一项PPCM 注册研究显示，约20%～25%的PPCM 患者在妊娠期间合并先兆子痫，该比例在亚洲患者中更高（46%）[9]。有悖于既往认知的是，PPCM 患者的基线收缩压与死亡和再次住院的风险呈负相关：收缩压每上升10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心功能恢复的可能性则会随之增加（OR=1.15，95% CI: 1.03～1.28），但发生不良新生儿结局的可能性更大（OR=1.17，95% CI: 1.05～1.30）。其原因可能为患者因高血压使其得到更积极的抗心力衰竭治疗，但高血压导致的胎盘微血栓形成、底蜕膜破裂如果不能很好解决，则会持续地危害胎儿健康。24 小时动态血压监测有助于识别妊娠期高血压及预测子痫前期风险[10]。

2.2 其他合并疾病

一项研究将来自243 家医院的535 例PPCM 患者与4 003 379 例未患PPCM 的患者进行比较，结果显示哮喘（8.0% vs.2.2%，P＜0.0001）、糖尿病（2.8% vs.0.8%，P＜0.0001）、贫血（34.0% vs.6.4%，P＜0.0001）以及自身免疫病（1.1% vs.0.2%，P=0.001）与PPCM 具有相关性；其中哮喘（OR=2.5，95%CI:1.03～6.0，P=0.04）与PPCM 独立相关[11]。但目前关于上述疾病对于PPCM 预后的作用尚缺乏高质量研究。此外，部分PPCM 患者合并了肺部感染、产后出血、子宫动脉栓塞、肝肾功能损伤、抑郁症等疾病，因缺乏基础及临床研究结果，上述疾病对PPCM 患者预后的影响尚需进一步验证。

3 生物标志物

3.1 传统生物标志物

既往研究证实，白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α和C 反应蛋白水平与PPCM 患者长期预后有关[12]。Blauwet 等[7]研究显示，总胆固醇水平较低（OR=0.50，95%CI:0.34～0.73，P=0.0004）为不良预后的独立预测因子。国内一组纳入106 例PPCM 患者的前瞻性研究显示，肌钙蛋白T ≥0.04 ng/ml 对6 个月随访时的不良预后具有预测价值（灵敏度55%，特异度91%）[13]。Hoevelmann 等[14]研究显示N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）＞900 pg/ml 是心功能未恢复[左心室舒张末期内径（LVEDD）＞55 mm 和（或）LVEF＜50%]的独立预测因子。

3.2 新型生物标志物

M2 受体属于G 蛋白家族耦联受体，是心肌细胞中主要的毒蕈碱型乙酰胆碱受体，其在心肌细胞中产生负性变时反应，可通过阻碍靶受体与配体的结合影响心功能在PPCM 的病理生理过程中发挥作用。国内一项观察性研究纳入20 年内就诊的76 例PPCM 患者，根据血清中M2 受体抗体（anti-M2-R）水平分为anti-M2-R 阴性组和阳性组，两组同时与正常妊娠组及非妊娠组比较[15]。结果显示，PPCM患者中anti-M2-R 的检出率及滴度均高于两对照组（P＜0.05），且PPCM 患者血清中anti-M2-R 的滴度随着标准治疗的起效显著降低（P＜0.05）。Anti-M2-R 阴性组患者随访时LVEF 更高[（62.4±6.7）%vs.（57.5±7.4）%，P＜0.05]，心力衰竭再住院率显著降低。因此，研究者推测，anti-M2-R 可作为评估PPCM 预后的量化指标，早期检测anti-M2-R可能对PPCM 患者长期预后有预测价值（OR=4.7，95%CI: 1.8～12.2，P=0.002）。

纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的主要抑制剂，在功能上用于抑制组织和血浆纤维蛋白溶解。针对几项小型研究的荟萃分析表明，PAI-1 水平升高与主要不良心血管事件有关[16]。Ricke-Hoch 等[17]研究显示microRNA-146a（一种催乳素裂解片段16-kDa 的下游效应因子，间接参与了PPCM 的发生）血浆水平与基线PAI-1 水平呈正相关,血中PAI-1 水平可作为诊断和预测高危PPCM 患者的生物标记物。研究者观察到再妊娠PPCM 患者血浆PAI-1 水平在心力衰竭发作前已经升高，因此 PAI-1水平或能用于预测再妊娠PPCM 患者的心力衰竭复发风险。

4 心电图特征

十二导联心电图具有简单易行的特点，同时具有较高的辅助诊断价值。ESC 一项PPCM 注册研究显示，超过95%的PPCM 患者存在心电图异常表现，其中窦性心动过速（心率大于100 次/min）较为常见（51%），且与不良预后显著相关（OR=1.85，95%CI: 1.20～2.85，P=0.006）[18]。此外，南非一项前瞻性队列研究通过分析66 例PPCM 患者入院基线心电图以及6 个月和12 个月随访时的心电图，观察到18.18%的患者心电图显示左心房增大（P 波宽裂），25%的患者符合Sokolow-Lyon 左心室肥大标准，17.07%的患者出现病理性Q 波，70.77%的患者出现T 波倒置[19]。该研究还显示，基线Q-T 间期延长（OR=6.34，95%CI: 1.06～7.80，P=0.043）和窦性心动过速（OR=6.56，95%CI: 1.24～34.47，P=0.026）分别是PPCM 6 个月和12 个月预后不良的独立危险因素。

上述研究阐述了12 导联心电图中部分指标在PPCM 中的预后价值，但仍存在部分不足：如研究者未展示可能导致Q-T 间期延长的原因例如低钾、低镁等电解质水平；其次，如对入选PPCM 患者采取心电监护或24 小时动态心电图可能会得到更准确的结果。

5 影像学检查

5.1 传统超声心动图指标

超声心动图作为估测心脏功能的首选无创检查，可全面探查PPCM 患者心脏大血管的形态结构、空间位置关系及活动情况。在已研究的各预后因素中，确诊时LVEF 是预测PPCM 患者不良事件或心功能康复的最可靠因素[20]。Shani 等[21]研究将36例PPCM 患者（平均年龄33.5 岁）与同一年中分娩的10 370 例健康产妇进行对照，结果表明：及时诊断、确诊时心功能受损程度和心功能恢复时间是影响预后的重要因素，其中确诊时LVEF 是预后改善的独立预测因素（P=0.04），LVEF＜25%与不良结局相关。Blauwet 等[7]研究显示左心室收缩末期内径（OR=1.09，95%CI: 1.04～1.15，P=0.001）和LVEDD（OR=1.08，95%CI: 1.01～1.15，P=0.020）增加均为不良预后的独立预测因子。尽管传统超声心动图测量的LVEF 是目前最常用的心肌收缩功能评价指标，但也存在局限性，譬如易受心脏前后负荷状态及声窗限制的影响，同时对轻度心肌收缩功能改变不敏感。

作为超声心动图可探查的主要并发症，左心室附壁血栓（LVT）具有引起体循环栓塞，特别是脑卒中的风险[22]。Luthra 等[23]通过美国住院患者样本数据库分析43 986 例PPCM 患者，其中合并LVT 患者452 例，黑色人种占比较高（P＜0.01）。合并LVT组的慢性心力衰竭，心律失常和脑卒中等不良结局发生率较非LVT 组更高（P＜0.05）。合并LVT 组的平均住院时间（9 d vs.5 d，P＜0.001），在院期间死亡率（3.32% vs.1.41%，P=0.001）更高，校正混杂因素后显示合并LVT 组脑卒中发生率更高（OR=5.51，95%CI: 2.20～13.81，P=0.002）。总体而言，合 并LVT 的PPCM 患者在脑卒中和死亡率等方面预后更差，在排除禁忌证后应给予PPCM 患者进行个体化的充分抗凝。

5.2 新影像学技术指标

超声斑点追踪技术（STI）采用非多普勒算法，通过声学“斑点”位移跟踪心肌节段，不受心脏整体运动和角度的影响。该技术允许检测存活心肌中的复杂组织形变，而非测量在瘢痕组织节段也会发生的简单位移。因此，与传统测量相比，斑点追踪测得的心肌应变与心肌功能有更好的相关性。与LVEF相比，斑点追踪几乎不受前后负荷或心肌顺应性变化的影响。Sugahara 等[24]研究采用斑点追踪整体纵向应变（GLS）和整体圆周应变（GCS）技术分析了89例PPCM 患者及21 例对照受试者。ROC 曲线显示GLS 和GCS 与主要结局（死亡、心脏移植、左心室辅助装置植入或1 年时LVEF ＜ 50%）显著相关，其中临界值为10.6%的GLS 的灵敏度为75%，特异度为95%（AUC=0.91），临界值为10.1%的GCS 灵敏度为78%，特异度为84%（AUC=0.86），曲线下面积均显著大于临界值为30%的LVEF（P=0.048）；调整LVEF 后，GLS 和GCS 仍然与临床结果显著相关（OR=2.07，P＜0.001；OR=1.37，P=0.005）。单变量分析显示，GLS 与GCS 与预后更差的临床结局显著相关（P＜0.001）。上述结果均显示GLS 和GCS 有助于PPCM 患者实现更精准的预后风险分层。

常规评估心肌活性的磁共振技术有钆延迟强化（LGE）、心脏电影及灌注等，LGE 是磁共振诊断心肌坏死的“金标准”。随着心脏磁共振成像（CMR）迅速发展，出现了T1-mapping、T2-mapping 等新技术。与传统技术相比，该技术可直接测量心肌组织T1、T2 值，计算心肌细胞外间质容积分数（ECV），定量评估心肌纤维化及心肌水肿的程度和范围。此前已有各国多组病例报告与小型队列研究观察到LGE 阳性与PPCM 患者预后不良存在相关性。2019 年四川大学Liang 等[25]首先将多模态CMR 用于PPCM 评估，结果显示PPCM 患者的T1 值和ECV 显著升高[分别为（1345±79）ms vs.（1212±32）ms，P＜0.001；（33.9±5.2）% vs.（27.1±3.1）%，P＜0.001]，心肌T2 值升高[（42.3±3.7）ms vs.（36.8±2.3）ms，P＜0.001]；随访时LVEF 恢复组的ECV[（30.7±2.1）% vs.（36.8±5.6）%，P=0.005] 和T2 值[（40.6±3.0）vs（43.9±3.7）ms，P=0.040]明显低于未恢复组，ECV（OR=0.58，95%CI:0.351～0.955，P=0.032）与PPCM 患者的左心室功能恢复独立相关。但LGE 差异无统计学意义。张海华等[26]回顾性分析了13 例PPCM 住院患者资料并进行≥6 个月的随访，其中住院期间LGE 阳性组恢复至LVEF ≥50%的比例为0%，阴性组心功能恢复比例为71.4%，差异有统计学意义（P=0.021）。但上述研究样本量较小、检查时间不一且随访时间不均，临床证据等级有限。

6 基因多态性

6.1 TTN 基因截断变异相关研究

早在1963 年已有研究证实PPCM 存在家族遗传性[27]。Kamiya 等[28]表明PPCM 与超过70 个基因相关，包括TTN、FLNC、DSP、BAG3等。IPAC 一项纳入83 例患者的前瞻队列研究发现含有TTN截断变异的患者在1 年随访时LVEF 显著低于无截断变异者（P=0.005）[29]。与该研究不同，一项纳入469 例患者的基因测序分析结果显示虽然TTN截断变异组住院期间LVEF 更低，但1 年随访时两组的LVEF、不良结局与恢复率差异均无统计学意义[30]。

6.2 单核苷酸多态性（SNP）相关研究

SNP 是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 序列多态性，为人类最常见的一种可遗传变异，占所有已知多态性的90% 以 上。Sheppard 等[31]纳 入97 例PPCM 患者，其 中TT/CT/CC 的GNB3基因型百分比为23%/41%/36%，分析鸟苷酸结合蛋白β3 亚基基因的SNP-C825T与LVEF 之间的关系，结果显示GNB3-C825T的TT 表型分布存在明显种族差异（非裔占多数），该单核苷酸多态性与产后6 个月（TT=0.45+0.15；CT+CC=0.53+0.08，P=0.002）及12 个月（TT=0.45+0.15；CT+CC=0.56+0.07，P＜0.001）持续心功能障碍显著相关。

7 PPCM 再妊娠风险

临床医师通常建议PPCM 患者尽量避免再次怀孕，因为再次怀孕很有可能导致PPCM 复发。法国Yaméogo 等[19]一项前瞻性研究纳入29 例患PPCM后再次怀孕入院的患者，平均年龄（26.7±4.6）岁，平均妊娠次数（2.3±0.5）次，其中14 例患者院内死亡（48.3%）。根据入院时LVEF 的ROC 曲线预测产妇死亡率（AUC=0.95，95%CI：0.87～1.00，P＜0.001），临界值＜40%（灵敏度93%，特异度87%），同样可根据基线LVEF 预测胎儿结局（临界值＜50%，灵敏度79%，特异度67%，P=0.003）。该研究表明，PPCM 患者再次妊娠期间的母婴预后均不理想，且流产率高达20.7%。在临床实际工作时，应对坚持怀孕且恢复良好的患者进行严密的妊娠期心功能监测以防心功能恶化。

8 药物治疗相关预后试验进展

PEACE 研究纳入100 例患者，分析硒补充剂—亚硒酸钠对缺硒PPCM 患者分娩后6 个月临床结局的疗效和安全性，结果显示补充硒没有降低主要结局的风险，但可显著减轻心力衰竭症状（HR=0.53，95% CI：0.30～0.93，P=0.006），并有降低全因死亡率的趋势（HR=0.37，95% CI：0.10～1.37，P=0.137）[32]。一项纳入593 例患者的最新荟萃分析显示溴隐亭与更高的生存率（91.6% vs.83.9%，RR=1.11，P=0.020）和LVEF恢复相关（53.3% vs.41.8%，P＜0.001），且不同剂量和使用时长（1 周总剂量17.5 mg vs.8 周总剂量175 mg）的疗效未产生显著差异[33]。此外，PARADIGM-HF 试验纳入包括14 例PPCM患者在内的8 399 例HFrEF 患者，通过比较沙库巴曲缬沙坦与依那普利的临床获益，进一步验证了沙库巴曲缬沙坦在PPCM 患者标准抗心力衰竭治疗中的疗效和安全性[34]。

9 小结与展望

PPCM 患者的个体预后与临床特征、是否携带家族基因及治疗方案紧密相关。随着PPCM 预后预测研究的逐渐展开以及对危险因素的深入分析，许多结论对指导PPCM 的临床诊疗提供了循证医学依据，并逐渐改写有关PPCM 管理的临床指南。考虑到不同患者间的个体差异，排除患者的合并危险因素、筛查易感基因型——从而给予患者精准的个体化治疗以达到临床较好预后，可能是今后的研究热点。本文通过分析基础研究、临床试验、治疗手段对预后的研究进展，系统性概述了近年PPCM 长期预后相关研究的最新进展，希望为临床医师的早期诊疗评估方案提供更多选择。

PPCM 在我国仍属于少见、罕见病，且属于非交集学科交叉类疾病，故受临床医师重视程度较低，治疗方案存在争议，且临床诊疗仍存在诸多问题——如何为患者定制出院后的康复管理和用药策略？如何依据现有手段对患者进行危险分层以及药物干预？患者是否能从抗心力衰竭以外的“靶向治疗”中获益？在国家倡导多胎生育的大环境下，PPCM 患者再怀孕计划的安全性评估与管理策略如何？很多细节有待研究，亟需更多临床试验及研究逐一解惑。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突