新突发传染病（新冠肺炎）中医药防治策略：系统辨靶论治△

赵旭，吴承钊，3，王伽伯，王睿林，牛明，王仲霞，李朋彦，柏兆方*，肖小河*

1.中国人民解放军总医院 第五医学中心 肝病医学部，北京 100039；

2.中国人民解放军总医院 第五医学中心 全军中医药研究所，北京 100039；

3.成都中医药大学 药学院，四川 成都 611137；

4.首都医科大学 中医药学院，北京 100069；

5.中国人民解放军总医院 第五医学中心 血液病医学部，北京 100071；

6.中国人民解放军总医院 第五医学中心 营养科，北京 100039

2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（COVID-19，以下简称新冠肺炎）疫情席卷世界，目前已造成全球逾5 亿人感染，累计死亡人数超过600 万[1]。随着疫苗和抗病毒药物的问世，疫情快速扩散的势头得到遏制，但由于病毒突变株的不断出现，使得针对早期毒株开发的疫苗和抗病毒化学药控制疫情发展的难度不断提升，抗击新冠肺炎亟须更加广谱高效的防控手段。

中医药在历次新突发传染病防治中均发挥了独特作用，前期面对严重性呼吸道综合征（SARS）、甲型流感病毒（H1N1）、埃博拉病毒（Ebola）等疫情均取得了较好的防控效果。新冠肺炎疫情暴发以来，中医药全面参与疫情防控救治，在第一时间制定并形成了中医药抗击新冠肺炎“三方三药”（清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方和金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液）。临床试验显示，中医药不仅明显改善了患者临床症状，而且显著降低了无症状感染者及轻型和普通型向重型和危重型的发展[2-4]，安全性好、可及性好，又一次体现了中医药在抗击新突发传染病中的特色优势，同时也提升了中医药参与新突发传染病防治和公共卫生事件的应急处置能力。

1 中医药在我国防治新突发传染病的前世与今生

传染病在中医学中属于疫病、疠气、瘟疫、温病、伤寒等范畴。中医药防治传染病已有数千年的历史，防治传染病成就了中医药学一座又一座高峰。其中，《伤寒论》《温病条辨》作为中医药“四大经典”中的两部临床医学经典著作[5]，均因传染病防治而彪炳史册，创立了著名的伤寒学说与温病学说，以及脏腑辨证、卫气营血辨证、八纲辨证等多种辨证体系，建立了“未病先防”“正气存内，邪不可干”“扶正祛邪”“异病同治”等防治法则，所形成的系列防治传染病经典名方如麻杏石甘汤、银翘散等传承至今且广泛应用。

抗击新冠肺炎所形成的“三药三方”也均是以经典名方为基础加减化裁而得。临床试验和基础研究显示，中医药在改善临床症状、缩短恢复时间、抑制炎症因子风暴及降低重症化率等方面具有明确疗效[6-7]，同时较高的安全性与高度可及性尤其适用于重大传染病疫情的防控[8]。“三药三方”被成功写入了中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》[9]。2021 年中医药“三方”均成功获得了国家新药注册，“大疫出良药”之说在当今社会也得到再现，充分体现了中医药在新突发传染病防治中的独特优势与价值。

特别值得一提的是，世界卫生组织（WHO）2022 年3 月31 日正式发布《世界卫生组织中医药救治新冠肺炎专家评估会报告》[10]，来自世界卫生组织6 个区域的21 名国际专家参加了该评估会。会议明确指出，中药能有效治疗新冠肺炎，降低轻型、普通型病例转为重症的比例，缩短新冠肺炎症状消退时间，改善轻型和普通型患者的临床预后。报告同时鼓励成员国考虑中国形成并应用的整合医学模式（中西医结合模式），有效管理当前疫情并对未来可能发生的大流行做好准备。

2 本团队在中医药防治新冠肺炎研究中的创新与实践

2020 年新冠肺炎疫情暴发伊始，肖小河应邀担任国务院新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制科研攻关组核心成员，全面参与科学技术部系列抗病毒药物、干细胞治疗、血清疗法、中医药等在新冠肺炎救治、预防和康复中的可行性论证及方案优化，针对抗疫攻关中的重大关键科技问题及时提出咨询意见和建议，积极协助项目组梳理总结阶段性攻关成果，同时参与北京市中医药抗疫专家组工作，为抗击新冠肺炎疫情贡献防控策略。

同时，肖小河还作为中国人民解放军总医院第五医学中心防治新冠肺炎专家组中医药小组负责人，带领团队在第一时间开展新冠肺炎中西医结合救治工作，建立了融辨病论治、辨证论治与辨靶论治于一体的中医药科学组方创新模式——系统辨靶论治（target-combined holistic treatment）[11]，成功研 制“克冠一号”。通过国际注册首个中西医结合治疗新冠肺炎随机对照试验（RCT）研究，结果表明“克冠一号”可显著降低新冠肺炎重症化率。通过“克冠一号”的研发，探索建立了一套中医药防治新突发传染病临床科研协同攻关模式。研究成果发表后，得到钟南山院士等中外专家高度认可。

2.1 建立中医药防治新突发传染病临床科研协同攻关创新模式，成功研制“克冠一号”方，并用于新冠肺炎临床救治

在新冠肺炎暴发初期，中国人民解放军总医院第五医学中心作为新冠肺炎患者定点收治医院，在第一时间成立中医药临床小组和中医药研究小组，探索建立了中医系统整体观指导下的辨证、辨病与辨靶三结合的创新诊疗模式“系统辨靶论治”，基于该模式迅速优选并制定中医药方“克冠一号”（图1），并申请国家发明专利（公开号：CN112891398A）。

图1 辨证诊疗融合分子对接技术的中医组方快速优选模式

具体而言，临床与科研小组采取“背靠背式”工作模式，即在宏观层面，中医临床小组根据COVID-19 与SARS 的发病特点、临床症状、中医证候及传变规律等方面的相似性和差异性，确定清宣疫疠之湿浊为基本治疗思路，采用清热、利湿、活血为主要治法，选用银翘散、桑菊饮为基础方合三仁汤加减初拟防治新冠肺炎的组方；在微观层面，中医科研小组选择与疾病发生发展高度相关的病毒入胞蛋白人细胞表面受体血管紧张素酶Ⅱ（ACE2）、病毒表面刺突蛋白（S-pro）作为关键靶标，开展了基于计算化学的药效物质筛选工作，发现了30 个与上述蛋白靶点具有较高结合能的中药成分，主要归属于金银花、桑叶、连翘、甘草、苦杏仁等10 味中药[12]。

基于“系统辨靶论治”模式拟制的“克冠一号”，既符合中医辨证论治特点，又有计算化学生物学证据支持，可以预测其作用靶标和机制，在中医和西医临床均有很好的依从性，易于推广应用及未来国际化拓展[11]。

2.2 前瞻性RCT 试验证实，“克冠一号”能显著降低普通型新冠肺炎患者向重症化发展

“克冠一号”主要用于普通型新冠肺炎患者，第一时间成功开展国际注册（ClinicalTrials.gov：NCT 04251871），成为首个新冠肺炎中西医结合治疗临床RCT 方案，中西医结合治疗和西医基础治疗按1∶1 随机分组。期中分析结果表明：与西医对照组相比，中西医结合组显著降低呼吸窘迫综合征（ARDS）发生率（从26.1%降低到4.2%，P＜0.05），有效地阻断了疾病重症化发展；显著降低平均发热复常时间（从5.4 d缩短到2.2 d，P＜0.05）；明显提高了中度或重度肺炎患者的胸片复常率（从42.9%提高到88.9%）；且未观察到明显不良反应[13]（图2）。提示中西医结合治疗新冠肺炎具有较明显的优势，可作为治疗新冠肺炎的重要手段。

图2 中西医结合方案RCT试验治疗新冠肺炎结果

2.3 提出并证实中医药（“克冠一号”）阻断新冠肺炎重症化“攘外安内”机制假说，为中医药防治新冠肺炎重症化提供全新的科学诠释

对于“克冠一号”的作用机制，笔者提出了中医药防治新冠肺炎的“攘外安内”机制假说：一方面，方剂所含潜在的抗病毒成分可能通过阻止病毒入胞、切断病毒复制达到降低病毒载量的目的，相当于阻止外敌入侵，首先发挥第一波“攘外”的作用；分子对接结果显示，药效成分可通过阻断ACE2/S-pro 互作、抑制3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3CLpro）水解活性、竞争性抑制RNA 聚合酶（RdRP）蛋白等方式直接抑制病毒（图3）；同时所含调节免疫和抗炎成分能够改善机体免疫状态，避免细胞因子风暴的发生，相当于军民团结抵御外侮，发挥第二波“攘外”的作用。对接结果提示中药药效成分可干扰白细胞介素-6（IL-6）与糖蛋白130（gp130）形成复合物，从而抑制炎症反应的发生，药理实验也证实“克冠一号”对脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）有保护作用（图4）[14]。另一方面，“克冠一号”成分保护ACE2 不受病毒Spro 影响，使ACE2 代谢血管紧张素的功能恢复，从而改善微循环及血管内皮损伤，改善微血管通透性，使血管收缩和局部组织缺血得到缓解，提升血氧饱和度，从而发挥“安内”的作用[13]（图5）。综上，“克冠一号”借助“攘外”和“安内”两方面作用，阻断新冠肺炎重症化进程。

图3 “克冠一号”成分与新型冠状病毒关键蛋白对接图

图4 “克冠一号”对LPS诱导小鼠急性肺损伤保护作用

图5 “克冠一号”治疗新冠肺炎的机制——“攘外安内”假说

“克冠一号”的成功开发及临床应用是中医辨靶论治的成功范例，体现了宏微结合、靶证结合、内外共司的系统辨靶论治思想。相关研究工作得到钟南山院士、郑永齐院士等中外专家高度认可并获专题述评，认为该工作创新了中医药防治新突发传染病协同攻关模式和方法[15-16]。系统辨靶论治为中西医结合阻断新冠肺炎提供了有力的临床证据和理论依据，也为中西医结合防治重大新突发传染病摸索出一套可复制、可推广的快速响应机制及关键技术。

3 中医药防治新突发传染病的前景与未来

进入21 世纪，烈性传染病重大疫情已多次在全球范围内暴发，随着全球社会经济一体化进程加快，新突发传染病极易迅即地从区域流行演变为全球大流行，不仅给人们生命健康带来严重威胁，同时为生产生活、社会经济乃至国际发展格局带来严重冲击。寻找和建立更加快速高效、科学有力的新突发传染防控对策和救治方案，将是摆在全人类面前愈加紧迫且不可回避的重大挑战。

中医药干预新突发传染病已经形成了较完整的理论体系及西方医学难以取代的优势。在新突发传染病来袭时，临床往往缺乏有效的防治药物，筛选开发新药又极大地受限于研制周期，难以及时应用于临床救治，同时单一靶标的化学药开发策略在面临易突变病原微生物时也略显无力。中医药凭借其特有的中医辨证理论、中药配伍和临床可及性优势，在新冠肺炎防治中发挥了不可替代的关键作用，尤其是中西医结合治疗方案在降低重症化率、病死率和改善症状方面显示出了突出优势。

然而，虽然中医药在抗击新突发传染病（新冠肺炎）中表现出色，但距离“做明白，讲清楚”还存在差距。笔者认为，未来应在取得初步临床疗效的基础上，进一步扩大临床试验范围，获得高质量、国际公认的临床和基础研究数据证据；同时结合现代科学知识和技术手段，深入阐明中医药防治新突发传染病（新冠肺炎）的作用机制及中医防疫理论的科学内涵，促进国内外学者和社会公众对中医药抗疫作用的认知和理解。在此基础上，推动形成系统性中医药应对新突发传染病模式和技术方案，从而为抗击新突发传染病（新冠肺炎）乃至解决世界卫生医疗难题贡献更多的智慧和力量。