矿物药在神经精神疾病中的临床应用及药理作用研究进展△

袁鹏，马瑜璐，刘圣金*，房方，徐晨昱，王迎，吴思澄，张志杰

1.南京中医药大学 药学院/江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心/国家中医药管理局中药资源循环利用重点研究室，江苏 南京 210023；

2.中国中医科学院 中药研究所，北京 100700；

3.内蒙古民族大学，内蒙古 通辽 028000

神经系统疾病是指由于神经元、神经组织和神经纤维受到病毒、细菌及外力等损害而造成中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）发生器质性病变和功能性改变的神经系统功能障碍［1］。神经系统疾病患者具有发病长、病残率高、病死率高的特点，主要表现为感觉麻木、抽搐、意识障碍、肢体运动障碍、瘫痪等，但一般思维能力正常，只有少数患者会并发精神疾病［2-3］。常见的神经系统疾病有脑瘫、末梢神经炎、帕金森症（PD）、癫痫等［4］。精神疾病是指由外因诱发认识、情感、思维、动作、行为等脑功能出现持久异常所发生的疾病，严重者可能发生伤害自身及他人的动作行为［5］。常见的神经精神疾病有失眠、抑郁、躁狂、焦虑、精神分裂症、阿尔茨海默病（AD）等［6］。神经精神疾病严重影响着患者的生活，给患者自身造成了巨大的损失，给患者及其家庭带来巨大的经济负担和心理负担。据报道，AD 在我国65 岁以上老人中发病率为5.6%，85 岁以上老年人发病率高达20%［7］。

矿物类中药是指在中医药理论指导下，可供药用的原矿物（朱砂、炉甘石、自然铜、雄黄、石膏等）、矿物原料的加工品（轻粉、芒硝等）、动物或动物骨骼的化石（龙骨、龙齿）等［8］，是我国中医药极具特色的一部分，早在医学著作《五十二病方》中记载的矿物药即有21 种，具有悠久的应用历史。现代藏族药、蒙古族药、维吾尔族药及其他少数民族用药体系中均有矿物药，矿物药也是少数民族用药特色之一［9-12］。矿物药质重沉降、镇惊安神，在治疗神经精神疾病方面有确切疗效，《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版（一部）［13］收载矿物药25 味（单列品种），总体数量较少，且临床用量较大的龙骨、龙齿等具有明确镇惊安神作用的矿物药尚未收载。本文通过对近年相关文献的研究，对具有治疗神经精神疾病作用的矿物药品种及其临床应用与作用机制进行总结分析，以期为矿物药治疗神经精神疾病的临床应用及矿物药资源开发利用提供参考。

1 治疗神经系统疾病矿物药记载概况

通过对《中国药典》2020 年版（一部）及《中华本草》《中药大辞典》《中国矿物药研究》等著作进行整理研究发现，具有治疗神经系统疾病矿物药共36种［14-26］，见表1。

表1 治疗神经精神性疾病矿物药

续表1

续表1

2 矿物药治疗神经精神疾病临床应用研究进展

由于矿物药具质重沉降的中医药特性，其在中医临床的神经精神疾病领域有着较广泛的应用，主要取其镇惊安神之功效。目前，临床通常用相关矿物药配伍其他中药用于治疗神经精神疾病，如癫痫、精神分裂症、抑郁症、失眠等。

2.1 癫痫

癫痫是一种反复性、持久性、具有致痫倾向的慢性脑部疾病，其发生与大脑中异常过度或同步的神经活动有关，会带来严重的神经、认知、心理和社会问题，影响着全世界各年龄段5000万人的生活［27］。朱成伟［28］给予84 例颅脑损伤后继发癫痫患者抗痫合剂（含金礞石）治疗，治愈70例，好转10例，未愈4例，总有效率95.2%，不良反应发生率5.9%。结果表明，抗痫合剂（含金礞石）对于颅脑损伤后继发癫痫有显著疗效且无明显不良反应。刘玉珍等［29］针对50 例小儿癫痫患者，选用《金匮要略》中风引汤进行加减方（含龙骨、寒水石、滑石、赤石脂、白石脂、紫石英、生石膏），显效18 例，有效19 例，总有效率达74%，该方治疗小儿癫痫效果明显。雷庆霖等［30］依据青礞石坠痰下气、平肝镇惊的功效自拟癫痫方（含煅赭石、青礞石、紫石英）治疗1例3年癫痫史患者，根据临床反应及时调整处方，有效控制了其癫痫发作频率、发作时间和发作程度。高颖治疗3 例小儿癫痫伴不同睡眠障碍患者，对症选用不同组方（均含青礞石），青礞石在方中发挥坠痰的功效，患者服药后癫痫症状均得到有效改善［31］。相关研究选取柴胡加龙骨牡蛎汤加减方治疗癫痫，发挥处方镇惊安神的功效，呈现很好的临床疗效［32-34］。

2.2 失眠

失眠是当今困扰各年龄段人健康的一个重要问题，病因和病理生理学涉及遗传、环境、行为和生理因素，其症状表现为难以入睡或难以维持睡眠状态［35］。蔡艳等［36］应用桂枝甘草龙骨牡蛎加减汤治疗女性更年期失眠患者67 例，治愈23 例，好转39 例，总有效率达92.5%，治疗前后睡眠质量评分参照匹兹堡睡眠质量指数，治疗后评分降低，且血清中兴奋性神经递质含量减少、抑制性神经递质含量增加，表明桂枝甘草龙骨牡蛎加减汤能明显提高睡眠质量，改善失眠症状。梁正辉［37］为1例有10年失眠史的患者用礞石滚痰丸（含青礞石）加减方进行治疗，患者服用7 剂后睡眠状况好转，身体状况改善。杨普生［38］在1998—2008年收治顽固性失眠患者43例，给予朱砂安神丸和镇脑宁胶囊共服治疗，治愈11 例，好转29 例，总有效率93.0%，表明对于顽固性失眠有较好疗效。张修红等［39］分别给予90 例慢性失眠心脾两虚患者西医、中医、中西医结合3 种治疗方案，结果显示，单用甘麦芪仙磁石汤可以有效改善患者睡眠质量、缩短睡眠潜伏期，与中西医结合治疗结果相当。

2.3 抑郁症

逐年增加的抑郁症患者人数使抑郁症这一公共健康威胁得到重视。抑郁症表现为持续的情绪低落和兴趣减退，严重者甚至出现自杀倾向，重度抑郁症造成的残疾已成为严重的医疗负担［40］。胡志强自拟礞石滚痰丸加减方治疗痰热郁结型抑郁症，提示中西医结合治疗抑郁症，以化学药控制症状，辅以中药调节脏腑、气血，标本兼治［41］。罗岚等［42］给予35 例脑卒中后抑郁患者柴胡加龙骨牡蛎汤，联合常规化学药治疗处理，结果显示，临床控制12 例，显效10例，有效10例，总有效率91.4%，神经功能缺损评分、抑郁评分、炎症因子水平均降低，疗效显著优于单用化学药。李振华针对肝火郁滞所致抑郁症，选择清心豁痰汤（含龙齿等）加减方，辅助心理疏导，达到疏肝健脾、清心豁痰的功效，治愈2例较严重抑郁患者［43］。

2.4 其他

此外，矿物药对于其他神经精神疾病，如神经痛、脑血管神经症、精神分裂症等的临床应用亦有报道。张洪生［44］从中医角度治疗心血管神经症23例，给其中肝气郁结型患者服用柴胡疏肝散加代赭石，总有效率达95.7%，代赭石在此方中发挥平肝降逆的作用。陈洁等［45］用清心滚痰片（含金礞石）联合利培酮片治疗精神分裂症患者54 例，连续治疗8周，治愈50%，好转44.4%，总有效率94.4%，比单用利培酮片疗效佳，表明清心滚痰片联合利培酮片更有利于治疗精神分裂症。陈建明等［46］选用朱砂安神丸基本方，以珍珠母、生龙齿取代朱砂，全方起重镇宁心功效，治疗心悸不宁、心烦少寐患者，服药1 个多月后症状得到明显改善。刘凌岩等［47］将70 例前庭性偏头痛共病焦虑抑郁患者分2 组，对照组给予盐酸氟桂利嗪胶囊口服治疗，治疗组给予天麻钩藤饮合柴胡加龙骨牡蛎汤联合针灸治疗，治疗后患者眩晕症状、发作持续时间均得到明显改善，与化学药治疗方案相比，中药联合针灸治疗方案有更好的疗效。

3 矿物药治疗神经精神疾病药理作用

近年来，矿物药的药理作用研究逐步增多，目的在于探究矿物药及其复方治疗疾病的作用机制，规范矿物药的用法用量，为减轻矿物药毒性提供参考等［48］。

3.1 镇静催眠作用

刘斌等［49］灌胃给予大鼠羧甲基纤维素钠和朱砂安神丸混悬液7 d 后，采用微透析和高效液相色谱-电化学检测器联用技术检测大鼠下丘脑腹外侧视前区中5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）的含量变化，结果显示，朱砂安神丸给药后5-HT、NE含量显著降低，发挥安神功效。王丕明等［50］灌胃给予小鼠不同剂量生、煅磁石水煎液5 d后，腹腔注射戊巴比妥钠，结果显示，磁石组入睡率高于空白组，且煅磁石中枢抑制效果优于生磁石。刘淑花等［51］给小鼠灌胃磁石、赭石混悬液4 d 后，进行腹腔注射戊巴比妥钠，结果显示，磁石、赭石均能缩短小鼠入睡潜伏时间，小鼠入睡率较高，两者差异无统计学意义，说明磁石、赭石均具有一定程度的中枢抑制作用。任建锋等［52］用不同剂量水飞雄黄和粗颗粒雄黄对小鼠灌胃给药5 d后，腹腔注射乌拉坦溶液，观察小鼠入睡情况，结果显示，2 种处理方法差异无统计学意义，但均增加入睡小鼠个数，具有一定的中枢抑制作用。王丽岩等［53］灌胃磁石水煎液干预失眠大鼠，连续给药7 d后进行脑电描记，结果显示，磁石水煎液能显著延长慢波睡眠期（NREM）和快速动眼睡眠期（REMS），且延长效果优于养心安神类中药。熊南燕等［54］灌胃给予大鼠不同性状赭石生品及制品，结果显示，不同赭石样品都对小鼠有明显的镇静催眠作用。赵航等［55］应用朱砂安神丸治疗大鼠条件性恐惧造成的睡眠障碍，结果显示，大鼠觉醒时间缩短，睡眠总时间、REMS、NREM 时间均延长，表明朱砂安神丸具有良好的镇静效果，能治疗条件性恐惧造成的睡眠障碍。徐元萍等［56］分别灌胃给予更年期雌性大鼠给药0.9%氯化钠溶液、柴胡加龙骨牡蛎汤（改善更年期综合征患者的睡眠及情绪波动等精神症状）、柴胡加龙骨牡蛎汤+丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂（丝裂原活化抑制剂）处理，结果显示，柴胡加龙骨牡蛎汤处理后，更年期大鼠血清雌二醇水平、脑内单胺类神经递质DA、5-HT和NE的表达水平提高，脑垂体内有丝分裂原活化蛋白激酶通路（MEK/ERK）信号通路活化。

3.2 抗炎作用

李焕婷等［57］以蒙古族药扎冲十三味组方中所含矿物药（磁石、余粮土）对局灶性脑缺血大鼠进行灌胃给药，研究结果显示，方中所含矿物药能降低血清白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎症因子，全方降低脑缺血大鼠神经功能评分和脑梗死指数，保护局灶性脑缺血大鼠，表明矿物药是扎冲十三味组方中保护脑缺血损伤的重要有效成分。张锋等［58］制备大鼠中脑原代神经元-神经胶质细胞联合培养模型，分别给予朱砂、雄黄、安宫牛黄丸与细胞反应30 min 后加入脂多糖，7 d 后检测指标，结果显示，雄黄和安宫牛黄丸能有效抑制脂多糖诱导的小胶质细胞激活，使上清液中TNF-α和一氧化氮（NO）含量显著降低，表明雄黄是安宫牛黄丸发挥抗炎作用的有效成分之一，而朱砂未显示神经保护作用。

3.3 抗惊厥与癫痫作用

朱武成等［59］给予2 批小鼠生、煅磁石混悬液灌胃处理，连续4 d后，分别腹腔注射戊巴比妥钠和戊四氮，结果显示，戊巴比妥钠阈剂量都得到显著降低，小鼠抽搐潜伏期延长，小鼠惊厥数量减少，表明生、煅磁石具有抑制兴奋中枢的作用。熊南燕等［54］灌胃给予大鼠不同性状赭石生品及制品，结果显示，其中赭石肾状炮制品有明显的抗惊厥作用，可用于治疗伴有惊厥的癫痫。刘圣金等［60］对戊四氮点燃大鼠进行灌胃给予青礞石处理后，测定4 种氨基酸神经递质含量变化，结果显示，青礞石降低了癫痫大鼠海马中兴奋性神经递质谷氨酸、天冬氨酸的含量，提高了皮层中抑制性神经递质甘氨酸的含量，表明青礞石通过调节脑内兴奋性和抑制性的平衡起到抗癫痫的作用。吴露婷等［61］对青礞石粉末、药渣及水煎液干预戊四氮点燃癫痫大鼠，结果三者均能降低大鼠海马区的病变程度，提高总超氧化物歧化酶（T-SOD）活力，降低丙二醛（MDA）含量，升高Na+、钾离子三磷酸腺苷酶（K+-ATPase）及Ca2+、Mg2+-ATPase 活性，降低内皮型一氧化氮合酶（nNOS）的蛋白表达，各组显效程度依次为粉末组＞药渣组＞水煎液组，且均能看出量效关系。得出青礞石抗癫痫作用可能是通过提高脑组织的抗氧化活力、清除氧自由基、保护膜功能、维持脑内离子浓度动态平衡、抑制脑部异常放电，最终达到治疗癫痫的效果。刘圣金等［62］研究青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠脑组织、血浆中金属元素含量发现，与模型组比较，青礞石组大鼠脑组织中Zn、Fe、K、Li、Co、Pb含量明显上升（P＜0.05，P＜0.01）；Sr、Sb含量显著下降（P＜0.01）；与模型组比较，青礞石组大鼠血浆中Zn、Ca、K、Li、Al、V 含量明显上升（P＜0.05）；Fe、Ti、Sr、Cd含量明显下降（P＜0.05，P＜0.01），青礞石对大鼠脑组织中金属元素含量向正常水平的调节具有积极作用，干预效果明确，且总体效果优于卡马西平组。刘圣金等［63］分析青礞石对戊四氮点燃癫痫大鼠脑组织代谢组学，共筛选出了7个差异代谢物，包括磷脂酰丝氨酸（PS，18∶0/18∶0）、L-谷氨酸、二十二碳六烯酰基乙醇酰胺、花生四烯酸、葡糖鞘氨醇、胆甾烷-3,7,12,24,25-五醇、溶血磷脂酰胆碱（lysoPC）（P-18∶0）。除二十二碳六烯酰基乙醇酰胺和lysoPC（P-18∶0）外，青礞石对其他5 个差异代谢物均有显著干预调节作用。得出青礞石对戊四氮癫痫大鼠具有明确的干预作用，这可能与其干预以上差异代谢物含量及D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢等相关代谢通路有关。袁鹏等［64］以青礞石粉末为研究对象，研究其对戊四氮点燃癫痫大鼠肠道微生物的影响，结果表明，不同组大鼠肠道菌群结构发生了明显变化，且青礞石高、低剂量组对肠道菌群结构有相似的干预效果。青礞石干预后，模型组疣微菌门丰度下降、厚壁菌门与拟杆菌门比值降低，变形菌门相对丰度有不同程度降低，Akkermansia菌属丰度降低、乳杆菌属的相对丰度升高。

3.4 抗抑郁作用

戴建国等［65］灌胃给予强迫悬尾小鼠朱砂水煎剂，旷场实验中小鼠不动时间显著缩短，胶质纤维酸性蛋白较空白组提高，星形胶质细胞活化，显示朱砂具有抗抑郁作用。

3.5 抗脑缺血再灌注损伤作用

Tsoi 等［66］比较了安宫牛黄丸、去朱砂安宫牛黄丸、去雄黄安宫牛黄丸、去朱砂雄黄安宫牛黄丸在缺血性脑卒中大鼠中的作用，结果显示，去朱砂和/或去牛黄消除了安宫牛黄丸的神经保护作用，安宫牛黄丸保护血脑屏障完整性，抑制了脑组织中p47phox、3-硝基酪氨酸和基质金属蛋白酶-9 的表达，并保护紧密连接蛋白，表明雄黄、朱砂与其他中药协同作用，对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用。

4 讨论

通过对矿物药专著进行整理，得出用于治疗神经精神疾病的矿物药有36 种。研究发现，现有报道矿物药治疗神经精神疾病的临床应用及药理作用较少，临床报道有使用青礞石、金礞石、龙骨、紫石英等治疗癫痫、失眠、抑郁症等神经精神疾病。近年来，对于治疗神经精神疾病矿物药的药理研究发现其药理作用机制有中枢抑制、镇静、抗炎、调节神经递质、保护血脑屏障完整性等。研究发现，琥珀具有较好的镇惊安神作用，临床常用于惊悸失眠、惊风癫痫。中成药琥珀活血安神胶囊、琥珀养心丹等对治疗抑郁等神经精神疾病亦具有较好的效果［67-68］，由于琥珀是古代松科松属植物的树脂，长期埋藏地下转化而成的化石样物质，不属于目前所定义矿物药范畴，尚未对琥珀相关内容进行总结。

一方面由于神经精神疾病病因及发病机制较为复杂，另一方面目前对矿物药在治疗神经精神疾病领域的药理研究仍比较少，需要进一步开展相关矿物药在该药用领域的药效学研究，阐述矿物药治疗神经精神疾病的物质基础及其作用机制，推进矿物药在神经精神疾病临床使用及药物开发。此外，尚需结合矿物药所含成分特点，关注其毒性成分，规范矿物药用法用量，实现减毒防毒，为矿物药的合理安全用药提供保障。