西达本胺联合长春瑞滨软胶囊治疗HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的临床研究

叶欣华 熊戴群 李金高

激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%，其特点是生长相对缓慢，总生存期相对更长，因此，在选择治疗方案时需特别兼顾患者的疗效与生活质量。目前，国内外各大指南均推荐内分泌治疗为HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，除非存在内脏危象或者原发性内分泌耐药[1]。然而，无论是内分泌单药治疗或是联合靶向治疗，后期都不可避免出现耐药，且随着治疗线数的延长，患者对治疗药物毒副作用的耐受性也更差，因此，寻求高效低毒的治疗方案是解决此类问题的关键。长春瑞滨是治疗晚期乳腺癌基石化疗药之一，长春瑞滨软胶囊作为一种口服化疗药物，使用方便，适用于低剂量、高频率、连续使用的节拍式给药方式，是节拍化疗药物的理想选择。西达本胺为本酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是一种新型的口服抗乳腺癌药物，有研究证实西达本胺联合化疗疗效肯定[2-3]，本研究拟通过小样本临床数据探讨西达本胺联合长春瑞滨软胶囊后线治疗HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性，为治疗此类晚期乳腺癌患者提供新的治疗途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年9月至2020年8月在我科住院治疗的既往接受过至少2种治疗方案后进展的81例绝经后HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者。均为女性，采用数字表法随机分组，试验组41例，对照组40例，年龄26～63岁，中位年龄51岁。两组患者一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 纳入和排除标准

(1)年龄≥18岁且<70岁；(2)美国东部肿瘤协作组织(ECOG)体力状况评分≤2分或卡氏 (KPS) 评分法≥70分；(3)既往至少接受过2种治疗方案后出现疾病进展；(4)原发灶或转移灶经活检病理诊断为HR阳性、HER-2阴性乳腺癌；(5)根据RECIST v1.1标准评估有可测量的原发灶或转移灶；(6)骨髓和器官肝功能符合以下条件：中性粒细胞≥1.5×109·L-1，血小板≥100×109·L-1，血红蛋白≥90 g·L-1，丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶≤正常值上限5倍,总胆红素≤正常值上限3倍；(7)心、肺、肝、肾功能基本正常；(8)预期生存期≥3个月；(9)既往治疗的不良反应已消除；(10)患者自愿签署治疗知情同意书。排除标准：(1)中枢神经系统转移症状未控制的患者；(2)晚期阶段使用过长春瑞滨、西达本胺治疗；(3)合并其他恶性肿瘤；(4)有活动性感染疾病或者其他精神疾病。(5)存在严重药物过敏或者其他不适合参加试验的因素。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 研究方法

试验组给予西达本胺(国药准字号H20140129，深圳微芯生物科技有限责任公司，5 mg/片)30 mg，每周2次，早餐后30 min顿服；联合长春瑞滨软胶囊(国药准字号H2014065，Pierre Fabre Medica，20 mg/片)40 mg，每周3次，早餐时同时服用，每4周一个疗程，共治疗2个周期。对照组给予长春瑞滨软胶囊联合安慰剂治疗(给药剂量和方式同观察组)。注意事项：治疗期间若出现漏服且距离下次给药时间<12 h则不可补服；若出现严重不良反应则立即停药。本研究方案经本院医学伦理委员会审查批准，所有患者均自愿接受治疗并签署知情同意书。治疗前均接受肿瘤靶病灶基线检查和血常规、肝肾功能等安全性指标检查，每周复查安全性指标，每4周复查肿瘤靶病灶。

1.4 疗效评价

主要观察指标为客观缓解率ORR=(CR+PR)/总例数×100%； CBR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。次要观察指标为无进展生存期(PFS)，1年生存率(OS)及治疗相关不良反应。疗效评价参照实体瘤疗效评价标准RECIST v1.1，不良反应参照美国国家癌症研究所常用不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE)3.0版进行评价，分为0～Ⅳ级。所有患者治疗后每个月定期进行随访后续治疗及生存状态。

1.5 统计学分析

所有数据应用 SPSS 22.0软件进行分析处理 ，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。生存分析采用 Kaplan-Meier法，生存期间比较采用 Log-rank法，以P<0.05 为差异有显著意义。

2 结果

2.1 疗效分析

随访截至2021年9月份，中位随访时间14.1个月，试验组患者CR 4例，PR 13例，SD 10例，PD 14例；对照组无患者达到CR，PR 6例，SD 9例，PD 25例。两组ORR分别为41%(17/41) 和15%(6/40)，两组相比有显著差异(P<0.05)。试验组和对照组的CBR 分别为66%(27/41)和38%( 15/40)，两组相比有显著差异(P<0.05)。

2.2 生存时间分析

观察组和对照组患者中位PFS分别为 5.78个月(95%CI：0.19～17.85)和1.38个月(95%CI：0.13～13.98)，有显著差异(P<0.05)。观察组1年生存率为68.3%、对照组为45%,两组相比有显著差异(P<0.05)(图1、图2)。

图1 2组无进展生存期比较

图2 2组1年生存期比较

2.3 不良反应

两组不良反应主要包括血液学毒性、胃肠道反应、低钾血症、乏力及肝功能异常。其中试验组白细胞减少、血小板减少、肝功能异常及胃肠道反应发生率明显高于对照组(P<0.05)，但主要以Ⅰ～Ⅱ级不良反应为主，Ⅲ～Ⅳ级不良反应经积极处理后均恢复正常，不良反应可耐受，见表2。

表2 两组不良反应比较(例，%)

3 讨论

有研究表明,内分泌单药或内分泌联合靶向治疗是内分泌敏感型HR+/HER-2-晚期乳腺癌一线、二线的理想选择方案[4-5]，然而，PERAL研究证实[6]，对于内分泌耐药人群，内分泌联合靶向的治疗策略不能改善三线及多线治疗后HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的生存，化疗仍然是这部分人群的优选方案。对于经多线治疗后进展的患者，单药化疗有效率低，且容易耐药，寻求新的联合治疗方案有可能取得更好的疗效。

西达本胺是全球首个针对表观遗传学调控的抗肿瘤药物，是我国自主研发合成的苯酰胺类亚型组蛋白去乙酰化蛋白酶抑制剂(histone deacetylase inhibitoe,HDACi) ，最早被批准用于复发难治性外周T细胞淋巴瘤，研究显示[7]，在不同病理类型淋巴瘤中，西达本胺能够增加化疗药物的敏感性，使肿瘤细胞周期停滞于G0/G1期，从而提高了其与化疗药物联合治疗的疗效。同样，西达本胺联合内分泌或化疗治疗晚期乳腺癌亦取得了阳性结果，由我国学者江泽飞教授牵头领衔的西达本胺联合依西美坦治疗既往内分泌治疗进展的绝经后HR+晚期乳腺癌Ⅲ期临床研究结果显示[8]，试验组中位PFS 7.4个月，优于对照组的3.8个月，且试验组的ORR、CBR均更优，不良反应可控，该研究首次证实了西达本胺联合内分泌治疗在HR+/HER-2-晚期乳腺癌的价值，为此类患者开辟了新型靶向药物联合内分泌治疗途径。熊戴群等[9]研究发现西达本胺联合吉西他滨作为三线治疗方案在晚期三阴性乳腺癌的疗效，为治疗此类难治性晚期乳腺癌提供了新的思路。

节拍化疗作为一种新兴的化疗策略，通过相对低剂量、高频度、持续应用细胞毒药物，使药物能够长时间维持在相对较低、有效的血药浓度，以达到延长疾病控制时间，同时大大降低毒副作用的目的。长春瑞滨是治疗晚期乳腺癌支柱化疗药之一，研究显示[10]，口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗有抑制肿瘤细胞增殖、抗血管生成和调节肿瘤免疫反应等多重作用机理，无论是单独给药或者是联合其他化疗药物，与传统静脉给药方式相比，口服给药方便，疗效更优，耐受性更好。本研究采用长春瑞滨节拍给予方式的基础上加用口服西达本胺，结果显示，与单药长春瑞滨软胶囊相比较，试验组近期疗效(ORR:41% vs 15%，CBR:66% VS 38%)明显优于对照组(P<0.05)，试验组的中位PFS较对照组提高了4.4个月(5.78 vs 1.38，HR=0.588)，1年生存率分别为68.3%和45%，差异有统计学意义。毒副反应方面，血液学毒性是试验组最常见的不良反应，尽管发生率显著高于对照组(P<0.05)，但没有发生粒缺性发热；胃肠道反应、肝功能异常试验组发生率亦明显高于对照组(P<0.05)，但以Ⅰ～Ⅱ级为主；另外试验组低钾血症、乏力的发生率高于对照组(P>0.05)，考虑可能是西达本胺本身所导致的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，继而引起患者电解质紊乱和神经肌肉兴奋性降低。

综上所述，西达本胺联合长春瑞滨软胶囊治疗HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌疗效较好，且不良反应可耐受，本研究不足之处为单中心研究，样本量少，后续需扩大样本量，另外，西达本胺联合内分泌药物或免疫制剂在晚期乳腺中的疗效，在临床实际中有待进一步探索。