乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨关节症状的中西医诊疗现状

谢宛君， 方琛， 任黎萍

广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510120

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，激素受体阳性约占其分子分型的70% ～75%[1]，此类型乳腺癌具备内分泌治疗指征，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）是绝经后激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的“金标准”[2]。随着AIs 广泛应用，其不良反应逐渐显现，突出表现为AIs 相关骨关节症状（aromatase inhibitor- induced musculoskeletal symptoms，AIMSS），数据显示，约50%接受AIs治疗的患者出现AIMSS[3]，25% ～50%中断治疗[4]，AIMSS 为中断用药的最常见原因[5]。AIMSS 影响患者生活质量，降低治疗依从性，最终影响预后。本文就AIMSS 中西医定义、病因及治疗现状进行综述。

1 AIMSS定义

资料显示[6]，AIMSS 主要累及手、手腕及膝关节，也包括背部、臀部、肩膀和脚等，表现为关节对称性疼痛和僵硬、握力下降、肌痛、腕管综合征和扳机指等。AIMSS 可以在AIs 治疗的任何时间内发生，但最常见于治疗开始后的2 ～3 月，中位发病时间为1.6 个月，在治疗第6 个月达到高峰[7]。截至目前，AIMSS 尚无明确的定义和诊断标准。中医根据其临床症状，归其于“痹证”范畴，又可按病因或症状细分为“筋痹”“骨痹”“行痹”“痛痹”“着痹”“历节”“风湿”等多种类型，多数研究将其归类为“骨痹”，而事实上，AIMSS 包括关节疼痛及肌肉疼痛，“骨痹”一病并不能完全体现其临床特征，还可致病机认知上的片面。Niravath[8]尝试提出AIMSS 诊断标准，即“正在接受AIs 治疗”“AIs 治疗后出现关节疼痛或加重”“关节疼痛在停止AIs 治疗后的2 周内缓解”“关节疼痛在恢复AIs治疗后重新出现”4个必要条件和“对称性关节疼痛”“手和（或）腕关节疼痛”“腕管综合征”“握力下降”“晨僵”“活动可缓解关节疼痛”6 个次要条件中其中3 点，一定程度上成为迄今唯一可用的判定标准，为AIMSS 诊断和临床研究提供了参考，但因症状判断主观性强、缺乏客观评价指标，该标准仍未被广泛认可。

2 AIMSS病因

2.1 中医病因病机

刘晓蒙[9]认为，AIMSS 发病，内因为正气不足，肾气耗伤，肝失疏调，外因为风寒湿邪入侵，阻于经络，气血受阻，此主张体现了“不通则痛”与“不荣则痛”内涵，与蓝树英[10]、秦磊等[11]观点相似；较多研究认为肾精亏虚、骨骼失养致AIMSS；亦有人认为乳腺癌绝经后女性“任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，结合“脾气虚则四肢不用”，主张脾肾亏虚为AIMSS 病机；又因“肾气虚弱，肝脾之气袭之，令人腰膝作痛，屈伸不便……肾，水脏也，虚则肝脾之气凑之，故令腰膝实而作痛。屈伸不便者，筋骨俱病也。”有人认为肝脾肾三脏皆虚致病……AIMSS中医病因病机可归类为肾精亏虚、肝血不足、脾胃虚弱和瘀血阻滞4个方面。“肾主身之骨髓”，此处“骨”泛指人体骨骼，肾为先天之本，主骨生髓，骨骼生长发育依赖肾气推动，绝经后乳腺癌患者均经癌毒消耗，手术或化疗损伤脏腑，肾精渐衰，无力濡养骨髓，骨枯髓虚，不荣则痛。“肝主身之筋膜”“其华在爪，其充在筋”，此处“筋”泛指人体肌腱、筋膜、腱鞘等。肝藏血，筋脉依赖肝血充养而束骨节、连肌肉，血充筋健则屈伸自如，乳腺癌患者肝气郁滞，气机不调，血行不畅，筋脉失养，则关节疼痛，出现扳机指、晨僵等关节不利症状。“脾主身之肌肉”“谨和五味，则骨正筋柔”，脾胃为气血生化之源，濡养四肢百骸。乳腺癌患者脾胃虚弱，不能运化水谷，无力化生气血，则四肢萎弱不用，致关节无力、酸软及握力下降；不能运化水液，聚津成痰，阻于经络，血运失和，不通则痛，发为肌肉疼痛。“经脉者，所以行气血而营阴阳，濡筋骨，利关节者也”，肝气郁滞，脾肾亏虚，血行不畅，瘀血阻滞，不通则痛。新血不生，筋骨失养，不荣则痛。综上所述，AIMSS病位在骨、筋与肉，与肝、脾胃、肾等脏腑关系密切，病性本虚标实、虚实夹杂，脏腑亏虚为本，气滞、血瘀、痰浊为标。

2.2 西医发病机制

AIMSS发病机制尚未完全明确，主要观点有以下3种。

2.2.1 雌激素剥夺

AIs 通过抑制芳香化酶诱导雌激素剥夺，使患者雌激素水平快速下降并维持在极低状态，从而达到抑制癌细胞生长目的。激素受体ERα 在关节软骨细胞中表达，雌激素与其结合，可促进骨保护素（osteoprotegerin，OPG）分泌，当雌激素减少时，核因子κB 受体活化子配体（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）过表达且活性增加，促进成熟破骨细胞生成，导致骨吸收增加，加快骨退化。动物模型研究[12]显示去除卵巢后大鼠的关节软骨退化速度增加，而激素替代治疗可使病情减轻。同时，雌激素减少可能与局部炎症发生有关，关节软骨细胞中促炎细胞因子增加导致关节肿痛[13]，特征性影像学表现也提示了腱鞘增厚、腱鞘及关节腔内积液等炎症改变[14]。此外，芳香化酶和雌激素受体存在阿片类镇痛系统中，雌激素可刺激阿片受体发挥镇痛作用，动物模型研究[15]证实雌激素水平下降可降低痛阈。另外，骨关节炎症状态下，炎症介质生成可刺激外周痛觉感受器，让患者痛觉变敏感。

2.2.2 自身免疫反应

AIs 可能通过诱导自身免疫反应促使AIMSS 发生。阿那曲唑可使类风湿性关节炎动物模型体内IFN-γ、IL-12 等促炎细胞因子产生，而IL-4 和IL-10细胞因子分泌减少[16]。研究[17]还提示AIs可抑制幼稚T 细胞向调节性T 细胞分化，下调患者体内调节性T 细胞水平，而调节性T 细胞可阻止自身免疫反应及CD4+T 细胞参与炎症反应。AIMSS 患者停止AIs 治疗后，临床症状缓解同时伴随着类风湿因子和抗核抗体等自身免疫标志物水平的下降[18]。AIs 的免疫调节作用可能是AIMSS 的潜在发病机制，但多数观点认为雌激素在自身免疫性疾病发病过程中起关键作用。部分学者着眼于研究芳香化酶与自身免疫性疾病的关系，Iwasa 等[19]发现芳香化酶敲除小鼠分泌腺中促炎细胞因子和巨噬细胞水平上升，依西美坦可进一步加重病情，提示芳香化酶可能引起自身免疫反应，但需更多证据去证实。

2.2.3 基因多态性与遗传

编码芳香化酶的CYP19A1 基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与AIMSS发病风险增加相关，如Park 等[20]证实了由16 个SNP位点组成的CYP19A1基因特异性单倍型M_3_5与接受来曲唑治疗患者AIMSS 相关（P=0.01）。对TEAM 试验的亚组分析证实了CYP19A1 基因的纯合子变异 SNP 位点 rs934635 是 AIMSS 危险因素[21]。同时，负责编码雌激素受体两种亚型的ESR1 和ESR2 的SNPs 也被证实与AIMSS 相关，如Henry等[22]报道 ESR1 中 SNP 位点 rs9322336 变 异 和 Wang等[23]报道的 SNP 位点 rs2234693、rs9340799。最近一项大样本研究[24]发现另一激素调节通路17β-羟基固醇类脱氢酶2（17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，HSD17B2）基因中的SNP位点rs11648233显著增加了 AIMSS 发病率（OR 2.21，95%CI 1.55 ～3.16）。维生素D 受体（Vitamin D receptor，VDR）基因的某些变异，如队列研究[25]提示的SNP 位点rs11568820 被证实与AIMSS 发病相关。另外，Lintermans 等[26]报道了 OPG 中的 SNP 位点 rs2073618变异可增加AIMSS发病风险。

3 AIMSS治疗方式

3.1 中医辨证论治

中医具有“简、便、验、廉”优势及辨证论治特征，提示其在AIMSS 治疗上具有独特之处，然而中医研究对AIMSS 关注度不足，大多数混淆了乳腺癌AIs 治疗导致的骨质疏松与AIMSS 两者的概念，针对AIMSS 的研究聚焦在针灸领域，内治法研究数量少，但已有研究结果显示了其良好的临床疗效和安全性，可显著改善患者AIs 治疗依从性，间接提高AIs 长远疗效。总体来说，AIMSS 中医治疗可分为以下4类。

3.1.1 中药

名医经验总结提示肾虚为AIMSS 病机，治疗上主张补肾壮骨，如司文涛等[27]总结孙敏治疗经验，认为本病为肾虚骨弱所致，治当补肾壮骨、通络止痛，常用补骨脂、骨碎补、续断、杜仲、菟丝子、女贞子、墨旱莲等药物。而何若苹治疗本病常用桑枝、豨莶草、宣木瓜、络石藤等舒筋通络，腰酸背痛则加炒杜仲、续断、桑寄生等益肾壮腰[28]。成方研究涉及的AIMSS证型有肾虚、脾肾两虚、肝肾两虚等，通过随机对照试验，仲姗姗等[29]证实健脾益肾方（组成：黄芪、熟地黄、淮山药、泽泻、山茱萸、茯苓、牡丹皮）可提高患者骨密度、服药依从性量表（Morisky medication adherence scale-8，MMAS-8）评分和简明疼痛量表（brief pain inventory short form，BPI-SF）评分降低值（P＜0.05），减轻疼痛症状，增强患者内分泌治疗依从性。林方圆[30]研究结果显示补肝益肾方（组成：熟地黄、山茱萸、山药、牛膝、白花蛇舌草、半枝莲、生龙骨、生牡蛎）可显著减轻患者疼痛评分及关节功能活动障碍程度，全面提升健康状况，且未出现安全性指标异常及不良事件。箫娜等[31]研究提示补肾养肝方（组成：熟地黄、杜仲、山萸肉、骨碎补、桑寄生、泽泻、山药、赤芍、白芍、当归、柴胡、牡丹皮、茯苓、枸杞子）能明显缓解患者骨关节疼痛症状（P＜0.01），提高患者治疗依从性。

3.1.2 中成药

中成药具有便携、口感好、易于保存及服用等优点，治疗AIMSS 的中成药组成以补肾强筋、活血化瘀药物为主，通过单臂临床试验，张兴[32]证实了益肾健骨颗粒（组成：熟地、山茱萸、菟丝子、当归、茯苓、白芍、川牛膝、川芎、透骨草等）可减轻AIMSS 疼痛症状，改善生活质量。崔飞飞等[33]的研究提示了金天格胶囊（组成：主要为人工虎骨粉）在缓解疼痛及晨僵症状方面有效。通过随机对照试验，钟莹等[34]研究证实补肾强筋胶囊（组成：熟地黄、杜仲、骨碎补、补骨脂、血竭、全蝎）可降低疼痛VAS评分（P＜0.05）。刘晖等[35]研究提示密骨胶囊（组成：淫羊藿、制何首乌、黄芪、石斛、肉苁蓉、骨碎补、菊花）治疗AIMSS 总有效率达90.63%，各项临床症状明显改善（P＜0.05）。

3.1.3 针灸

治疗AIMSS 的针灸项目主要包括常规体针、电针、耳针、艾灸以及它们的组合。JAMA 杂志2018 年报道的一项随机对照试验[36]中，226 名患者被随机分配到真针刺、假针刺或不针刺组，经过每周2 次、连续6 周共12 次针刺治疗后，3 组患者短暂疼痛表最疼项评分（brief pain inventory-WP，BPI-WP）分别下降2.05、1.07、0.99 分，组间校正差异有统计学意义（P＜0.05），但差异未达到预先设定条件（有临床意义的BPI-WP 主要终点差异指定为2 分），同时，研究后续维持每周1 次、连续6 周针刺治疗后，真针刺组与假针刺组在关节疼痛和僵硬症状改善方面无显著差异（P＞0.05）。另外几项随机对照试验[37-39]亦未提示真针刺组对比假针刺组在最终疗效上有显著差异，但针灸安全性好，已逐渐得到国际社会认可，2014年SIO指南推荐针灸（包括电针）作为短期治疗AIMSS 的非药物方案（证据级别：C），2017年ACS指南认为针灸治疗AIMSS 有效（证据级别：C）。目前，国内仍缺乏针灸治疗AIMSS 的多中心、大样本随机对照试验，同时，疾病诊断、针灸取穴、操作者资质及疗效评估标准的不统一也阻碍了研究开展。

3.1.4 功法锻炼

健身功法八段锦具有疏通经络血气及调补脾肾功效，刘乐玲等[40]证实其可缓解AIMSS患者膝骨关节疼痛症状，治疗结束后2 周仍可见效果。Galantino 等[41]研究太极拳在AIMSS中的作用，结果显示其可减轻患者焦虑、抑郁情绪，提高生活质量，但疼痛症状无显著改善（P＞0.05），此研究仅纳入12 名受试者，不能排除因样本量小而导致的结论。

3.2 西医循证治疗

对于AIMSS 急性疼痛，可考虑予非甾体抗炎药对症处理，但鉴于药物对胃肠道、心血管的不良反应，且可能下调芳香化酶而影响内分泌治疗效果，理论上不常规推荐非甾体抗炎药治疗AIMSS。目前，AIMSS 没有标准的西医治疗用药，潜在可行的方案证据水平不足，部分药物不良反应大，总体临床疗效及患者依从性欠佳。总结下来可分为以下7种。

3.2.1 睾酮

睾酮为雄激素重要组成部分，能结合骨骼中的雄激素受体而影响骨内环境，其抗炎作用可缓解关节炎症引起的疼痛症状，Birrell 等在2009 年圣安东尼奥乳腺癌会议上报道的随机双盲Ⅱ期临床试验提示睾酮可缓解AIMSS 疼痛，其中40 mg 组减轻者占 43%（P= 0.06），80 mg 组为 70%（P=0.04）。A221102试验[42]也显示64%中重度患者关节疼痛改善，但3 或6 个月时治疗组平均疼痛及关节僵硬程度变化较对照组无统计学意义（P＞0.05）。

3.2.2 度洛西汀

度洛西汀是一种选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，临床用于治疗焦虑障碍、抑郁症及慢性肌肉骨骼疼痛。随机对照试验[43]显示度洛西汀治疗6 周可使AIMSS 患者疼痛评分显著下降（68%vs49%，P=0.003），但停药后两组分数接近，提示其可能发挥了止痛作用。SWOGS 1202[44]研究也报道了度洛西汀可能存在止痛效果，但对患者FQOL 生活质量评分的影响没有统计学意义。

3.2.3 骨改良药物

双膦酸盐和地舒单抗均为骨吸收抑制剂，在ZAP 试验[45]中，与单纯来曲唑治疗相比，联合唑来膦酸治疗者AIMSS 发病率显著下降（37%vs67%，P=0.001），此方案为基于双膦酸盐在减少骨丢失方面的疗效做出的策略，但双膦酸盐可能导致下颌骨坏死和肾功能损伤，临床使用时需监测药物安全性，警惕其并发症。地舒单抗可与RANKL 结合而阻止破骨细胞表面受体激活，靶向进行骨重建，效果较双膦酸盐明显[46]，但目前还没有地舒单抗与AIMSS之间的研究报道。

3.2.4 利尿剂

回顾性分析[47]结果显示因心血管基础病而同时接受利尿剂和AIs 治疗的乳腺癌患者AIMSS 症状轻微（6.97%vs15.85%，P= 0.01），提示液体潴留可能导致关节疼痛。进一步临床研究[48]提示经4 周利尿剂治疗的AIMSS 患者的WOMAC 总分显著提高（17vs29，P＜0.001），快速DASH 评分也有显著性差异（16vs25，P=0.02）。然而，长期利尿治疗可能导致水和电解质代谢紊乱，患者生活质量亦受影响，目前暂无证据支持对无利尿指征的AIMSS患者使用此类药物。

3.2.5 皮质激素

皮质激素具有良好的抗炎作用，可快速缓解炎症疼痛、肿胀症状，且药效较持久。在一项了解小剂量和短期皮质激素治疗AIMSS 效果的前瞻性研究[49]中，患者连续1周每天口服泼尼松龙5 mg，结果提示在治疗后1 周、1 个月和2 个月，分别有67%、63%和52%患者反馈关节疼痛症状缓解，30%、30%和26%患者报告生活质量得到改善。但研究中用于疗效评价的量表未经验证，长期使用皮质激素可致骨质疏松、股骨头缺血性坏死等与AIMSS治疗目的矛盾的副反应，临床还需进一步证实本方案长期疗效和安全性。

3.2.6 更改内分泌治疗方案

同类AIs 药物交替使用可能对缓解AIMSS 有帮助，前瞻性临床试验[50]提示因AIMSS停用阿那曲唑的患者改来曲唑治疗后疼痛评分显著降低（P＜0.05），但仍有18%患者再次因严重AIMSS 停药。用药方式亦可能影响AIMSS，SOLE Ⅲ期临床试验[51]研究了连续使用（每天2.5 mg，连续5 年）与间歇性使用（第1 ～4年：每年中9个月，每天2.5 mg，剩余3个月暂停治疗，第5年：每天2.5 mg）来曲唑的区别，结果提示间歇给药可提高患者治疗耐受和依从性且不影响疾病结局。但甾体类（依西美坦）与非甾体类（阿那曲唑、来曲唑）AIs 之间更换对AIMSS 的影响还需进一步研究。另外，ATAC、BIG1-98 等研究证实选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMS）他莫昔芬治疗导致的骨关节症状明显轻于AIs，理论上，更换内分泌治疗方案为他莫昔芬可缓解AIMSS，但他莫昔芬可致血栓、子宫内膜癌等发病风险上升，同时考虑到内分泌治疗强度对乳腺癌患者预后的影响，更换为他莫昔芬治疗需谨慎决策。

3.2.7 膳食补充剂

绝经后乳腺癌患者雌激素低水平可致其体内维生素D 水平下降[52]，而维生素D 调控骨细胞而影响骨骼状态，纠正维生素D 缺乏状态可能利于减轻AIMSS 症状。Prieto 等[53]报道的前瞻性队列研究提示经补充维生素D 而使25 羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平 ≥ 40 ng/ml 的患者关节疼痛风险较未达到此水平者低，但随机双盲对照试验[54]提示每天服用4 000 IU 和6 000 IU D3 剂量的患者的BCPT-MS评分没有明显变化（P＞0.05），维生素D 方案对AIMSS 的疗效及适宜剂量需进一步验证。另外，Campbell 等[55]报道的单臂Ⅱ期研究显示，41 例BPI-SF 平均疼痛评分≥4 的AIMSS 患者连续3 个月每天补充2 500 mcg 维生素B12，平均疼痛评分下降34%（P＜0.000 1），且分数降低与血清B12 水平升高相关，提示维生素B12也可作AIMSS改善方案考虑。

人类必需营养素ω-3 脂肪酸已被证实可减轻关节炎患者关节疼痛、肿胀程度及减少非甾体抗炎药使用量[56]，SWOG S0927 试验提示 ω-3 脂肪酸可显著改善AIMSS患者临床症状（BPI-SF 量表平均分 2.22vs1.81，P＜0.001），但 Shen 等[57]回顾性分析仅提示ω-3 脂肪酸与肥胖患者AIMSS 疼痛症状显著减少相关，在非肥胖患者中，两组疗效无统计学意义（P＞0.05）。

氨基葡糖和软骨素参与关节液、韧带和关节基质等结构的合成，Greenlee 等[58]报道的Ⅱ期临床中，患者每天补充1 500 mg氨基葡糖和1 200 mg软骨素，连续24 周，46%患者AIMSS 症状改善，患者关节功能改善，疼痛症状也有缓解（均P＜0.05）。

上述维生素D 和B12、ω-3 脂肪酸、氨基葡糖和软骨素等膳食补充剂可能对AIMSS 症状改善有帮助，但仍需要进一步规范用药种类、剂量及服用方法。

4 总结与展望

目前，乳腺癌AIMSS 诊断无统一标准，发病原因未明确，缺乏规范的系统治疗方案。西医药物主要针对某一可能的发病环节起作用，疗效不明确，用药安全性有待考量，患者依从性欠佳。中医辨证论治效果良好，其整体观有利于机体全身改善，且安全性好，可提高患者生活质量及维持AIs 治疗的依从性，最终影响乳腺癌预后。中医治疗方案仍有很大的可挖掘空间，特别在中药多靶点、多环节干预疾病、中医参与西药治疗过程中的“减毒增效”作用以及针灸方面。同时，明确的诊断标准和发病机制是研究AIMSS 治疗的前提条件，这还需更广泛的流行病学和基础研究去阐明。另外，AIMSS基因多态性及风险因素分子生物学研究方兴未艾，预防医学和精准医疗理念日渐成熟，预测和识别AIMSS 风险人群，及时截断AIMSS发病过程，针对性提供治疗方案，应当成为重要的研究方向。