连续性肾脏替代治疗联合血液灌流对急性百草枯中毒患者预后的影响及机制*

刘晓曼， 余厚友， 龚晓亮， 戴晓刚， 王建龙， 范乔， 郭风， 高烨

(1.西安国际医学中心医院 急诊科， 陕西 西安 710100； 2.西安交通大学第一附属医院 急诊科， 陕西 西安 710061)

百草枯(paraquat，PQ)为无色或淡黄色固体，不溶于有机溶剂、易溶于水，在酸性、中性溶液中相对保持稳定，是常用的除草剂，对环境影响较小，但因其特殊的毒理机制，对人体具有很强的毒性[1-2]。据调查显示，PQ中毒在发展中国家频发，其病死率可高达60%～80%，PQ中毒已成为一个严重的公共卫生问题[3]。口服PQ后会迅速引起机体多脏器损伤，而PQ在人体内不易转化，主要以原形式经尿液排除体外，但其常引起肾脏损伤，造成排出受阻，因此主动从血液中清除PQ成为目前抢救PQ中毒的主要策略及研究热点[4-5]。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replace treatment，CRRT)、血液灌流等为临床常用的血液净化技术，而关于不同血液净化方式联合应用于PQ中毒患者的治疗效果，相关临床报道较少。本研究将CRRT及血液灌流联合用于急性PQ中毒，对患者短期预后的影响展开相关研究，现将结果汇报如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2020年12月就诊的急性PQ中毒者，患者均有口服PQ病史及临床表现，服毒到就诊时间<24 h，年龄≥18岁，患者或其家属知情同意且签署知情同意书。排除标准：(1)混合其他毒物中毒；(2)服毒前合并严重器质性病变者；(3)近1月内应用免疫抑制剂、激素等药物治疗；(4)入院24 h内死亡；(5)合并全身性感染；(6)伴严重出血倾向者。共纳入急性PQ中毒者60例，采用随机数表法均分为观察组和对照组，2组急性PQ中毒者一般资料见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准(2018-1)。

1.2 研究方法

1.2.1一般临床资料 收集2组急性PQ中毒者的一般资料，包括年龄、性别、体质量指数、就诊时间及急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)。

1.2.2治疗方法 2组急性PQ中毒者均常规治疗，予以大量补液、利尿，减少PQ体内吸收，并早期清除体内毒物，给常规药物支持治疗；静脉滴注甲基泼尼松龙，500 mg/d，逐渐减量至停用。对照组急性PQ中毒者在常规治疗基础上予以血液灌流治疗，使用珠海健帆物科技股份有限公司生产的HA330型树脂灌流器、选择患者股静脉为血管通路，血液流速150～200(mL/min)、2 h/次，间断肝素抗凝1次/d、连续5 d；观察组急性PQ中毒者在对照组基础上联合CRRT治疗，采用德国费森尤斯公司生产的4008B型CRRT血液净化仪，采取连续性静脉—静脉血液透析滤过模式，血液流速100～180 mL/min，根据患者个体情况设定超滤量及CRRT清除率，持续48 h，每次结束前串联HA330血液灌流，使用时间2 h，治疗方式同对照组，CRRT治疗每次间隔24～48 h，每周2～3次。

1.2.3检测血清PQ、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO) 分别于治疗前和治疗后第3天，采集2组急性PQ中毒者外周静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，取上清液置于-70 ℃冰箱保存待测；采用酶联免疫吸附法检测血清PQ、MDA及MPO，试剂盒购自北京盈东生物技术有限公司。

1.2.4检查肝肾功能、心肌谱酶指标 取“1.2.3”项下各组急性PQ中毒者血清，采用美国雅培公司生产的Ci82000型自动生化分析仪，检测血清谷丙转氨酸(alanine aminotransferase，ALT)、总胆红素(total Bilirubin，TBIL)水平，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司；采用酶联免疫吸附法检测肌酸激酶同功酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)和血肌酐(serum creatinine，Scr)，试剂盒均采购自上海抚生实业有限公司。

1.2.5检测血清白细胞介素-6(interleukine-6，IL-6)、IL-1及C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP) 取“1.2.3”项下各组急性PQ中毒者血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测IL-6、IL-1，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司；根据散射比浊法检测CRP，试剂盒购自北京四正柏生物科技有限公司。

1.2.6检测免疫功能指标 取“1.2.3”项下各组急性PQ中毒者血标本，采用FACS Calibur型流式细胞仪(美国BD)检测CD3+、CD4+及CD8+，采用Simulset软件分析结果。

1.2.7生存情况 随访2组急性PQ中毒者出院后1个月的生存情况。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

2组急性PQ中毒者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 观察组和对照组急性PQ中毒者的一般资料Tab.1 General information of acute PQ poisoning in the observation group and the control group

2.2 血清PQ、MDA及MPO水平

治疗前2组急性PQ中毒者间PQ、MDA、MPO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后第3天观察组急性PQ中毒者PQ、MDA、MPO均低于对照组(P<0.05)；2组急性PQ中毒者治疗后第3天血清PQ、MDA及MPO水平均低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 肝肾功能和心肌谱酶指标

治疗前2组急性PQ中毒者间TBIL、ALT、Scr、CK-MB水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但治疗后第3天观察组急性PQ中毒者上述指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组急性PQ中毒者治疗后第3 天TBIL、ALT、Scr、CK-MB水平均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗后第3 天各指标水平与治疗前比较、差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 观察组和对照组急性PQ中毒者治疗前后血清PQ、MDA及MPO水平Tab.2 The levels of serum PQ, MDA,and MPO in patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

表3 观察组和对照组急性PQ中毒者治疗前后肝肾功能和心肌谱酶指标Tab.3 Comparison of liver and kidney function and myocardial enzymes in the observation group and the control group before and after

2.4 炎症因子水平

治疗前2组急性PQ中毒者间IL-6、IL-1及CRP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但治疗后第3天观察组急性PQ中毒者IL-6、IL-1及CRP均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组急性PQ中毒者治疗后第3天血清IL-6、IL-1及CRP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 观察组和对照组急性PQ中毒者治疗前后的炎症因子水平Tab.4 The levels of inflammatory factors in patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

2.5 免疫功能

治疗前2组急性PQ中毒者间CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但治疗后第3天观察组急性PQ中毒者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05)；2组急性PQ中毒者治疗后第3天血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治疗前(P<0.05)。见表5。

表5 观察组和对照组急性PQ中毒者治疗前后的免疫功能Tab.5 Immune function of patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group before and after

2.6 病死率

观察组急性PQ中毒者出院后1个月内死亡17例，占56.67%；对照组急性PQ中毒者出院后1个月内死亡23例，占76.67%；Log-Rank检验结果显示，2组患者1个月总生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 观察组和对照组急性PQ中毒者出院后1个月的生存情况Fig.1 One month survival of patients with acute PQ poisoning in the observation group and the control group after discharge

3 讨论

PQ为速效触杀型季胺盐类除草剂，对人体毒性极大，PQ进入人体后可迅速分布于全身各组织器官，易导致肝、肾、心、肺等多脏器官功能衰竭，其中对肺的损伤风险最高，肾脏其次，是PQ中毒患者死亡的最主要原因[6-8]。目前对于PQ中毒尚无特效药治疗，早期对进入血液的毒物进行净化清除仍是其主要治疗手段[9-10]。血液灌流具有操作简便、价格便宜等优势，是治疗PQ中毒应用最多的血液净化方法[11-12]。CRRT是指所有连续24 h及以上、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称，是临床常见的血液净化方式[13-14]。本研究应用CRRT及HA330血液灌流联合治疗急性PQ中毒，观察其对患者短期预后及细胞因子水平的影响，结果显示，观察组急性PQ中毒者治疗后第3天血清PQ、MDA、MPO水平均低于治疗前及对照组治疗后，治疗后第3天对照组急性PQ中毒者TBIL、ALT、Scr及CK-MB水平上升，而观察组较治疗前无明显变化，且低于对照组同时点，提示CRRT联合HA330血液灌流较单独血液灌流治疗对清除血液PQ，挽救肝肾功能效果更好。已有研究显示，血清MPO、MDA水平与PQ中毒患者预后密切相关，高MPO、MDA水平提示PQ导致肺损伤严重[15]。HA330血液灌流器利用经特殊工艺处理过的中性吸附树脂作为吸附剂，其三维网状结构的分子筛作用及树脂分子与吸附物质间的亲和力是其主要吸附力来源，可有效吸附血液中的中、大分子毒素[16]。CRRT操作过程具有连续、等渗优势，相对于传统血液灌流，该方法更具有生理性优势，可稳定患者血流动力学参数，有效清除体内多余溶质，尤其对小分子毒素具有更好的清除作用[17]。CRRT联合HA330血液灌流，可起到互补作用，有效清除PQ中毒患者机体毒素，减少组织对毒物的摄取和蓄积，改善肝肾功能[18]。

本研究结果显示，观察组急性PQ中毒者治疗后第3天血清IL-6、IL-1及CRP降低而T淋巴细胞相关水平升高，表明CRRT联合HA330血液灌流可较好的清除血清炎症因子，改善患者免疫功能。已有研究显示，HA330血液灌流器其强大的吸附能力，可有效清除血液内的炎性细胞因子，降低机体炎症反应，控制患者身体出现的综合性反应及感染[19]。CRRT持续性血液净化，使患者单位时间内血液溶质的清除量降低，有利于机体维持稳态，增加液体交换量，使血液净化效果更佳[20]；结合CRRT及HA330血液灌流可发挥其不同作用，对大、中及小分子的毒素均较好的清除，更利于维持患者内环境稳态[21]。此外，本研究结果表明，观察组急性PQ中毒者出院后1个月内病死率为56.67%，对照组为76.67%，2组患者病死率比较、差异无统计学意义(P>0.05)。喻文等[22]研究显示，联合应用CRRT及血液灌流较单纯血液灌流治疗可提升PQ中毒患者近期生存率。这与本研究结果存在差异，考虑其原因可能与本研究纳入样本量较少有关，故今后还需扩大样本量作进一步调查。

综上，CRRT及HA330血液灌流联合用于急性PQ中毒可有效清除患者血液毒物，改善炎症因子水平及肝肾功能，较单独血液灌流治疗效果更佳，值得临床推广。