对1例合用莫沙必利后反复发生恶性心律失常的心梗患者的救治体会

丁 霞

（毕节市第一人民医院，贵州 毕节 551700）

1 临床资料

患者女性，57 岁，胸闷胸痛、气促20 余天，2021-11-27 入院。急诊科行心电图提示急性广泛前壁心肌梗死，诊断：冠心病、亚急性广泛前壁心肌梗死、心功能Ⅲ级（Killip 分级）、2 型糖尿病，考虑已过急诊介入时间窗，予以入住CCU 治疗，改善心功能，择期行冠脉造影及PCI 治疗。入院后行心脏超声提示左房、左室大，节段性室壁运动异常，左室收缩功能减低(EF40%)，肌钙蛋白I 0.84ng/mL，NT-proBNP 11425.71pg/mL，生化检查无明显异常，心电图提示V1-4 病理性Q 波形成伴ST 抬高，T 波正负双向，肢导低电压，QTc417ms，予以阿司匹林肠溶片、替格瑞洛片、依诺肝素钠注射液抗栓治疗，呋塞米、重组人脑利钠肽改善心功能，并予以小剂量酒石酸美托洛尔、沙库巴曲缬沙坦阻断神经-内分泌激活，胰岛素控制血糖、补钾、护胃等处理。患者感腹胀不适，11-30 早晨加用枸橼酸莫沙必利(mosapride)片口服（5mg tid）。于12-1 凌晨心电监护提示短阵室速，自行终止，予以复查电解质未见明显异常，并酌情予以β 受体阻断剂加量。患者于2021-12-1 15:00 突发意识丧失、心电监护提示反复室颤，考虑交感电风暴，予以心肺复苏、电除颤，予以胺碘酮静脉推注并维持，去甲肾上腺素升压等抢救，监测心电图提示频发室早，室早RonT，复苏后复查心电图提示QTc 451ms ，继续予以胺碘酮、去甲肾上腺素持续泵入，并监测QTc。12-2 10：00 复查心电图提示QTc 417ms，继续予以胺碘酮及去甲肾上腺素维持，患者于12-3 再次发作室颤，予以电除颤后急诊行冠脉造影提示前降支近段起弥漫性长病变，近中段狭窄50%，中段最重狭窄90%，中远段狭窄40%，伴心肌桥，第一对角支开口及近段狭窄60%，TIMI 血流3 级，回旋支全程管壁不规则，第一钝缘支近中段狭窄90%，中段狭窄60%，TIMI 血流3 级，右冠状动脉全程管壁不规则伴硬化，近段狭窄50%，近中段狭窄65%，中远段狭窄65%，TIMI 血流3 级，于前降支置入支架2 枚。术后心电监护仍提示频发室早、室早RonT，短阵室速，17:25 心电图提示HR 68次/min，频发室早，短阵室速，QTc 471ms，予以胺碘酮酌情减量并继续予以去甲肾上腺素持续泵入，补钾、补镁、改善心功能等，密切监测电解质。患者于12-3 22:00 再次出现室颤，予以电除颤并加用艾司洛尔静脉泵入治疗，12-4 16:00 再次出现室颤，予以电除颤并停用胺碘酮，换用利多卡因静脉滴注，于12-4 19:50、21:20、21:30 反复出现室颤，予以反复除颤，补镁、补钾等治疗，并复查心电图。17:19时，心电图提示HR 99 次/min，QTc 443ms；18:17时，心电图提示HR84 次/min，QTc 448ms；19:51时，心电图提示HR 102 次/min，QTc 430ms；21:30时，心电图提示QTc473ms。于12-4 行临时起搏器置入，设置起搏频率90 次/min，QTc 437ms，予以去甲肾上腺素持续泵入，患者心电监护提示仍有频发室早。于12-7 患者再次出现室颤，再次予以电除颤一次。患者反复室颤，目前已行介入治疗，心衰症状、体征均有改善，并予以置入临时起搏器，缩短QTc。考虑患者反复发作恶性心律失常是否与其他药物有关，予以梳理患者用药情况，并查阅相关文献资料，考虑使用莫沙必利导致QT 间期延长（特别是与相关药物合用时更容易出现心血管副作用）。故于12-8 予以停用莫沙必利，并继续予以抗栓、营养支持、改善心功能等治疗。患者未再发作室颤，心电监护提示室早逐渐减少，血压逐渐恢复，予以升压药减量停用，并逐渐降低起搏频率，动态心电图提示偶发室早，仍有室早RonT 现象，但无室速发生，于病情稳定后逐渐降低起搏频率，并拨出临时起搏器。患者于12-26 出院，出院后随访患者一般情况良好，无心律失常事件发生。

2 讨论

莫沙比利是胃肠动力药，与西沙比利(cisapride)同属于5- 羟色胺4（5-HT4）受体激动剂，但莫沙必利选择性更强，其主要是通过激动胃肠道胆碱能神经中的5-HT4受体，促进乙酰胆碱释放，增强胃肠道运动，防止胃内食物滞留和反流，加速胃排空，有效改善恶心、呕吐、早饱、腹胀、腹痛、反酸、胃灼热等消化不良的症状。相关实验及研究表明，西沙必利的致心律失常作用与其阻断延迟整流钾通道有关，延迟整流钾通道由人类ether-a-gogo(hERG)K+通道基因编码。延迟整流钾通道广泛存在于心脏特别是心室肌细胞内，可参与静息膜电位的维持和心肌动作电位3 期终末的复极。在心室肌静息膜电位附近，延迟整流钾通道的电导要远远大于除ATP 敏感钾通道以外的其他离子通道，而ATP 敏感钾通道在正常情况下是不激活的。因此，调节延迟整流钾通道必然会影响心肌的兴奋性和心律失常的发生。从理论上讲，延迟整流钾通道下调将使膜去极化，细胞的兴奋性和自律性增高，易化延迟后除极等触发活动的发生[1]，延迟整流钾通道的抑制使膜电阻增大，放大了跨膜电流引起的膜电位波动，造成膜电位的不稳定；抑制延迟整流钾通道，还可延长动作电位时程，引发长QT 综合征。临床研究也证明了阻断延迟整流钾通道的致心律失常风险；同时延迟整流钾通道功能减弱还是心衰时心律失常发生的重要机制。心肌缺血和心肌梗死时发生的心律失常也与延迟整流钾通道功能的下降有关。有学者对4 种不同的5-HT4受体激动剂西沙必利、普卡必利、伦扎必利和莫沙必利对克隆的人心肌hEGG通道的作用进行研究，并比较了它们致心律失常的风险。结果发现，这些药物对人心肌hERG K+通道具有不同的亲合力，西沙必利对hERG 的阻断作用最强。研究者认为促胃肠动力药物对hEGG 通道的亲和力是其致心律失常的风险因子，针对兔心肌细胞，西沙比利可浓度依赖性地阻滞钾通道，阻断hERG 基因调控的钾离子通道，延长QT 间期，从而可引起尖端扭转型室性心动过速（并有死亡案例报道），故西沙比利目前已退出市场。而莫沙必利浓度依赖性阻滞钾通道的作用十分微弱，仅为西沙比利的1/1000，故在动物试验中，并未得到莫沙必利引起恶性心律失常的直接证据，但莫沙必利的化学结构毕竟与西沙比利相似，同为苯甲酰胺衍生物，2017 年国内刘清华、李瑜等学者也通过实验比较了4 种5-HT4受体激动剂：西沙必利、扎考必利(zacopride)、莫沙必利和2[1-(4- 胡椒基) 哌嗪] 基苯并噻唑{2-[1-(4-Piperonyl)piperazinyl] benzothiazole,BZTZ} 对大鼠心室肌细胞膜内向整流钾通道功能和蛋白表达的影响, 并观察其对大鼠离体心脏心律的影响, 从而评估其致心律失常的风险，结果显示4 种激动剂的促心律失常风险等级依次为BZTZ ＞西沙必利＞莫沙必利和扎考必利。虽然在多项动物试验中，莫沙必利对延迟整流钾通道的抑制作用较弱，但在某些特殊情况下，它仍然有引发或恶化心律失常的风险。近几年国内外亦有关于莫沙必利导致心血管不良反应或事件的个案报道，早在2001年日本Ohki R 等[1]报道了1 例68 岁因病窦综合征置入起搏器后的患者在服用莫沙必利并联合使用氟卡尼后出现QT 间期延长继而发生尖端扭转型室性心动过速（自行终止）的案例；而2014 年国内夏洪颖等[2]曾报道1 例病窦综合征患者在使用莫沙必利后发现QT 间期延长，及时停用后QT 间期恢复正常的案例。除此之外，国外还曾有报道服用莫沙必利后出现QT间期延长继而发生尖端扭转性室性心动过速导致死亡的个案，虽然此案例不能确定其直接的因果关系，但也不能排除其相关性，尤其是在某些特殊人群或特殊合并用药的情况下，更容易发生恶性心律失常[3-6]。在本案例中，患者所使用的莫沙必利的药物说明书厂家仅在不良反应中提到心悸；而国外莫沙必利的说明书在警告中特别提到：Cardiovascular effects：This medicine is reported to have caused severe side effccts on the heart and blood vessels. Extreme caution is advised while using this medicine since some of these side effects may be fatal.This risk is especially higher in patients with a history of heart diseases.Close monitoring of heart function may be necessary based on the clinical condition.Replacement with a suitable alternative may be required in some cases（对心血管的影响：据报道，这种药对心脏和血管可造成严重的副作用。由于某些副作用可能是致命的，因此在使用这种药物时，建议格外小心。有心脏病史的患者这种风险更高。根据临床情况，密切监测心功能是必要的。在某些情况下，可能需要用适当的替代品替代）。

综上所述，莫沙必利作为胃肠动力药，在改善功能性消化不良所导致的腹胀、嗳气、恶心、早饱等症状方面的疗效明显，相比多潘立酮、西沙比利等药物，无椎体外系的副作用且对于心血管系统的影响较小，但对于特殊人群（如合并心血管疾病及合并使用可延长QT 间期的抗心律失常药物及CYP3A4 抑制剂等药物时），使用需谨慎，同时在用药过程中，需要加强对心电图QTc 的监测，以避免心血管严重不良事件的发生。