氮杂氟硼二吡咯类荧光染料专利综述

王建芳，李旭英(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215163)

0 引言

氮杂氟硼二吡咯(Boron-azadipyrromethene，简称 aza-BODIPY)染料是氟硼二吡咯染料(Borondipyrromethene，简称 BODIPY)中8-位碳原子被氮原子取代的一类BODIPY染料。Aza-BODIPY荧光染料因其优异的光物理性能[1-2]，在荧光传感器、生物成像、光动力治疗等得到了广泛的应用，其核心结构是中间一个硼氮六元杂环，左右两个吡咯环，三个环共平面，两个氟原子位于核心平面的两侧。

为了解氮杂氟硼二吡咯类化合物相关技术专利申请状况，本人通过检索中国专利全文数据库CNTXT、中国专利文摘数据库CNABS、外文专利摘要数据库VEN和STN REGISTRY和HCAPLUS数据库来获得进行统计分析的专利样本。检索的关键词主要包括：氮杂氟硼二吡咯、氮杂吡咯烷、近红外、染料、探针、传感器、氮杂BODIPY、Aza-BODIPY、Boron-azadipyrromethene、dye、near-infrared、probe、chemosensor。检索涉及的IPC分类号为C07F5/02(含硼化合物)。文章检索日期截止至2020年10月12日，共有相关专利文献88篇。

截至2020年10月12日，我国关于该类前药的专利申请量为40件，国外申请量达到48件。近30年国内和国外相关专利申请年度分布分别如下：国内专利申请2010年以前仅为1篇，2011年开始申请量有所增加，其中2018年申请量最高。国外申请在2008年之前申请量较小，从2009年其申请量有所增加，其中2017—2019年申请量相对较大。

1 氮杂氟硼二吡咯类化合物的主要应用分析

1.1 国外申请人公开专利情况

1998年之前，申请人主要为Molecular Probes, Inc，其在WO9323492A1[3]报道了四苯基氮杂氟硼吡咯，其通过2,4-二苯基吡咯与2-亚硝基-3,5-二苯基吡咯反应得到相应的8-氮杂吡咯二甲烷反应得到，再与三氟化硼乙醚络合物反应制备得到。其通过可控的斯托克位移，用于荧光标记。该公司还报道了1,7位含有N,N-二甲胺甲基的氮杂BODIPY，由于含碱性氨基，可以用于标记酸性的细胞器官。其通过4-氰基-1-二甲氨基丁-2-酮在羟基胺作用下生成8-氮杂吡咯二甲烷，再与三氟化硼乙醚络合得到。2003年，O’shea首次报道了一系列氮杂氟硼二吡咯可用于光动力学治疗[4]； 其还报道了所述近红外荧光染料可以用于活体细胞内成像，其含有酚羟基，对氢敏感，部分化合物含有水溶性基团和与生物分子连接的基团，其可以和氨基酸如赖氨酸、溶菌酶、胰岛素等连接。研究发现含有不同链接基团的氮杂BODIPY具有相似的荧光性能。含有双阳离子的化合物，还可以用于革兰氏阳性和革兰氏阴性细胞的标记。阴离子或阳离子取代的氮杂BODIPY，其含有磺酸基、羧基，季铵基的化合物在有机溶剂和水溶液中均含有很好的荧光性能，可以用于原核和真核细胞的标记。2006年，Carreira, Erick在WO2006058448A1[5]报道了与二极管激光兼容的氮杂氟硼二吡咯染料，可用于光动力学治疗。2008年，US2009192298A1[6]中公开了一类氮杂氟硼二吡咯，该化合物末端含有羧基可以与生物分子连接，而且该分子含有氮杂BODIPY和氧杂蒽两个发光基团，且可以作为能量传递胶囊。2009年，索尼公司公开了用于有机电致发光元件的发红光客体材料[7]，之后公开了一种半导体组件，其通过芳基格氏试剂与酞二腈反应制备得到相应的异吲哚胺类化合物，再与三氟化硼乙醚络合物反应制备得到。Authentix, Inc.[8]报道了氮杂二吡咯甲烷类化合物可以作为石油产品标记物。还报道了多取代的氮杂BODIPY，用于改善染料荧光标记烃类化合物的准确性，之后公开了所述氮杂BODIPY的聚合物用于有机电致发光装置。2013年，柯达公司[9]公开了二氢萘基并氮杂BODIPY化合物可以与聚乙烯缩醛一起作为组合物用于粘结剂，具有更好的稳定性，可以用于肉眼不可见的文章的印刷。拜耳公司[10]公开了1、3、5、7位均含有苯基或溴取代苯基的氮杂BODIPY用于光聚合物的光引发剂。2014年，德克萨斯系统大学[11]公开了一种超声切换的荧光材料，用电子辐射激发荧光材料，检测荧光材料发出的光。还公开了1、3、5、7位均含有苯基或羟基取代苯基的氮杂BODIPY化合物可以用于超声切换荧光检测文学。此后公开了1、3、5、7位均含有胺基苯基或甲氧基苯基的氮杂BODIPY化合物，可以用于检测水中的亚硝酸根离子。此后公开了多种苯并氮杂BODIPY和1、3、5、7位均含有胺基苯基或甲氧基苯基的氮杂BODIPY化合物，可以作为发光器件的发光层材料。富士胶卷公司[12]公开了涉及1、3、5、7位均含有苯基的氮杂BODIPY化合物可以用于光电转换装置，如：摄像装置、光学传感器等。专利申请涉及苯并氮杂BODIPY化合物的组合物可以用于固体摄像元件、图像显示装置、红外传感器等。还涉及多取代的氮杂BODIPY，含固相载体可以用于免疫测定的荧光染料。2017年，哥伦比亚大学[13]公开了1、3、5、7位均含有苯基或甲氧基取代苯基-2,6-位含溴的氮杂BODIPY化合物可以用于鸦片样物质接受解调器，可以应用于光动力学治疗。2018年，无处不在能量公司公开了可见透明的光伏装置[14]，其中多取代的氮杂BODIPY作为第一可见透明光敏层的化合物,之后公开了一系列化合物用于标记细胞外小泡如外来体和微泡，且标记的时候细胞并不清楚被标记，可以在体内进行。在荧光体存在下培育细胞，细胞就会吸收荧光体。还公开了氮杂BODIPY用于光声成像。2020年，WO2020120636A1[15]公开了下述化合物可以用于标记细胞。之后公开了多取代的氮杂BODIPY可以作为发射层化合物用于有机电致发光器件。

国外申请人虽然没有申请数量很大的，但是国外申请更注重应用，应用于具体领域的较多，比如用于光动力学治疗、光声成像和光电成像、发光领域等。

1.2 国内申请人公开专利情况

2011年，河南大学[16]公开了所述化合物可以用于肿瘤细胞的成像检测。刘淑娟课题组[17]以南京邮电大学为申请人申请了如下专利，2011年，公开了下述化合物通过对取代基改变调节紫外吸收和发射波长，其中公开了取代基为咔唑和芴的情况，可以用于汞离子的检测。还公开了可以在1、3、5、7位均含有苯基的氮杂BODIPY的苯基上引入供电子基团，可以使最大吸收红移，引入溴，可以使最大吸收蓝移，可以通过光热成像，用于肿瘤的检测。还公开了在氮杂BODIPY中引入重原子卤素原子，加入单线态氧指示剂，可以测试紫外光照射下单线态氧的含量，也可以通过激光照射下的光热成像测定其光热性能。还公开了所述氮杂BODIPY可以用于介孔二氧化硅纳米材料，装载上氮杂BODIPY，解决了氮杂BODIPY生物相容性差的问题，为癌细胞和肿瘤治疗提供了优越的医学材料。他们还公开了一系列不对称氮杂氟硼烷，其可以很好地应用于光动力学治疗和光热成像。此后公开了一种可自供氧的脂质体，可以用于光动力学治疗。黄维院士于2018年以南京工业大学[18]为申请人申请了如下发明专利，其公开了一种水溶性接枝聚合物光声造影剂，可以用于过氧化氢的检测。还公开了一种近红外二窗荧光探针，且可以用于成像试剂。还公开了一种更加优化的制备氨基取代氮杂氟硼荧近红外染料的方法，在步骤2中需要添加氢氧化钠和二乙胺。安徽师范大学焦莉娟等[19]共公开了如下氮杂BODIPY的发明专利申请，2012年，其公开了1、3、5、7位均含有取代苯基的氮杂BODIPY和菲并氮杂BODIPY以及有较大的共轭体系和分子刚性的氮杂BODIPY具有较长的吸收和发射波长，较窄的吸收峰和发射峰以及优异的摩尔吸光系数，未公开具体的应用。南京大学[20]公开了如下发明专利申请，2013年，其公开了一种比例型荧光探针，可以用于均相中、膜相中和细胞中过氧化氢的检测。公开化合物分别与铱卟啉或铑卟啉结合，可以产生单线态氧，其没有暗毒性，但具有很强的光毒性，用于光动力学治疗杀死癌症细胞。之后公开了一种不对称氮杂二异吲哚亚甲基氟硼化合物，其具有独特的“电子给体-∏共轭体系-电子受体”型不对称结构，其可以用于含氮或含氧化合物的检测。中国科学院烟台海岸带研究所[21]公开了如下发明专利申请，公开了多种荧光探针，通过对检测基团进行调整，可以选择性检测不同的分子。还分别公开了可以用于亚硝酸氢、硫化氢、多硫化半胱氨酸检测的氮杂BODIPY。沈阳化工大学[22]公开了如下发明专利申请，主要是提供近红外荧光染料未公开具体应用。国内申请人中申请量最大的是黄维院士，其分别以南京邮电大学和南京工业大学申请了13篇专利，其主要应用集中在光动力学治疗，其也存在比较初期的体外实验阶段。中国科学院烟台海岸带研究所公开了3篇发明专利申请，主要应用于荧光探针，用于具体分子的检测。其他申请人中未公开具体应用的很多，比如：安徽师范大学、沈阳化工大学等。氮杂BODIPY在发光领域的应用，国内申请人还没有涉及。

2 结语

在aza-BODIPY 类化合物母体结构的1-7位引入给电子基团都能够染材料吸收波长发生红移。其中，引入给电子基团时，在氮杂氟硼二吡咯类的3、5位较在1、7或者2、6位引入得到染料的吸收更强、红移更大。此外，可以在母体结构上引入大的共轭结构可以增加染料吸收波长的红移。

综上所述，aza-BODIPY类化合物在结构上和功能上的拓展已经取得了一定的成果，然而差的稳定性和生物相容性、低的光热转换和单线态氧产生能力等仍然限制了氮杂吡咯烷类染料的应用。因此，合成基于氮杂吡咯烷类染料的结构新颖、性能高效的近红外荧光染料仍然存在很好的前景。