美塑疗法改善玫瑰痤疮的临床应用及作用机制探讨

王敏芳，车菲

（杭州颜术时尚医疗美容诊所皮肤美容科，浙江 杭州，311200;浙江省中医院，浙江 杭州，310000）

1 美塑疗法的发展简史及临床应用

美塑疗法（mesotherapy ）最早追溯于1952年由法国医师MP Pistor通过发现在耳周皮肤内注入低剂量普鲁卡因，就能够缓解听觉障碍提出[1]，1958年Pistor在文章中陈述“关于中胚层组织（Mesoderm）的注射治疗作用是如此广泛”，首次正式提出美塑疗法（Mesotherapy）的具体临床概念，将其表述为“最小剂量在正确位置注射”[2]。

美塑疗法是通过使用各类微破皮设备，根据个体情况及需求，将不同的活性物质，如常规的药物、维生素、矿物质、氨基酸等成分像“鸡尾酒”一样配比起来，目前医美临床应用以医生复配处方药物和一些合规的成品复配制剂为主，然后利用美塑枪、微针、微量电子注射仪、手针微注射等方式靶向注入皮肤，使其发挥疗效以解决具体皮肤问题[3]。美塑疗法进入医美领域以来，主要被用于改善局部脂肪堆积和橘皮组织、皮肤综合抗衰、改善皮肤损容性问题如痤疮、色斑和敏感等。

2 玫瑰痤疮的治疗概述

玫瑰痤疮是一种典型的慢性炎症性皮肤病，好发于面中部隆凸处，以红斑、潮红、毛细血管扩张、丘疹、脓疱和纤维化为主要临床特征，临床分为红斑毛细血管扩张型（erythematotelangiectatic rosacea,ETR ）、丘疹脓疱型（papulopustular rosacea,PPR ）、肥厚增生型（phymatous rosacea,PhR ）及眼型（ocular rosacea ）[4]，反复发作和缓解交替，严重影响患者容貌和生活质量。本病不同分型之间相对应的治疗疗效差异较大。

玫瑰痤疮发病机制复杂，目前关于其病因及发病机理尚不完全清楚，主要认为与遗传、免疫性炎症反应、神经血管机能失调、外界环境变化等各种因素相关，加上冷热刺激、情绪、睡眠、日晒、运动、饮食和不正确的皮肤护理等多种诱发因素。[5]目前治疗方法主要分为：一般治疗、局部治疗、系统治疗、物理治疗等。一般治疗的重点是减少诱因，保护修复皮肤屏障；局部治疗药物主要有甲硝唑、抗生素、过氧化苯甲酰、钙调磷酸酶抑制剂、壬二酸类、伊维菌素、外用收缩毛细血管药物等；系统治疗包括抗生素、维A酸、羟氯喹等抗炎药物，β受体阻滞剂等血管活性药物；物理治疗包括脉冲染料激光、强脉冲光、Nd:YAG 激光等。由于玫瑰痤疮理想的治疗手段有限，而且大部分病例会在数年或数十年内反复发作，因此需要反复间断治疗，本文主要列举常规疗法以外，皮肤美容领域常用的美塑疗法对玫瑰痤疮改善的创新应用和机制分析。

3 不同配方的美塑疗法治疗玫瑰痤疮的应用和机制探讨

1.1 透明质酸水光注射治疗玫瑰痤疮

对玫瑰痤疮患者而言，由于伴随着皮肤物理屏障和血管屏障的受损情况，因此玫瑰痤疮的皮肤往往比健康皮肤锁水功能欠缺，易发生经皮失水率高的现象。因此通过透明质酸的美塑注射疗法对于增强皮肤真皮层的锁水性对于玫瑰痤疮的治疗尤为重要。透明质酸水光注射目前在临床应用，主要用于补水保湿、改善细纹、淡化色斑及综合改善肤质肤色等方面。临床观察研究显示，水光注射能够改善敏感皮肤的症状[6]。

通过透明质酸配方的美塑疗法改善玫瑰痤疮的敏感症状的机制可能为以下几方面：

(1) 在真皮层均匀、精准注入微量稳定透明质酸，通过增加细胞外基质的方式，利用透明质酸超强的锁水功能，令皮肤水分、弹性增加，肤质、肤色改善，皮肤屏障功能显著提升。

(2) 美塑水光微针机械刺激可在皮肤表面建立一条短暂的通道，激活重建皮肤屏障，充分发挥胶原新生重塑效应，刺激真皮成纤维细胞活性，重塑胶原结构与形态，恢复皮肤正常健康年轻化质地、弹性及形态，组织重新变得致密，在一定程度上改善血管扩张反应的阈值和强度，从而恢复皮肤屏障功能。

(3) 通过美塑疗法治疗过程中局部有少量出血，血液在局部或流出表皮后凝固，释放部分血小板生长因子等，也有促进皮肤修复、缓解玫瑰痤疮屏障受损情况的作用[7]。

1.2 以非交联透明质酸为载体，搭配不同营养物质治疗玫瑰痤疮

除了单纯以透明质酸成分为主的美塑配方之外，目前以非交联透明质酸为载体，搭配不同营养物质的美塑配方在玫瑰痤疮和敏感肌改善方面也有广泛应用，这类产品配方的基本设计原理就是通过添加各种营养成分改善皮肤微生态，从而提升皮肤对胶原纤维、细胞外基质的合成能力等。以NCTF135 HA为例，补充矿物质、氨基酸、核酸、维生素等复合成分，作为美塑疗法鸡尾酒疗法中的成熟配方，从而改善不同的生物代谢、促进细胞功能、促进真皮重要蛋白质的合成、并加速组织重建、修复受损的皮肤组织[8]。Sophie Robin[9]等对NCTF135 HA 近10年内的临床研究进行了汇总，NCTF可增加成纤维细胞Ⅰ型胶原的合成、具有良好的抗糖基化作用、增加老化成纤维细胞的收缩力、减少胶原蛋白的流失、增加真皮密度和厚度、提高皮肤紧致度、水润度和光泽度等。

以透明质酸成分配方为主的美塑疗法在针对玫瑰痤疮皮肤治疗时，一般采用传统2ml或5ml注射器，常用注射深度为0.5-1.5mm，30-34G针头，间隔2～4mm，临床以手针皮丘法、美塑枪（Mesogun）、微量电子注射仪（水光枪）给药方式为主，以达到深度层次均匀、给药剂量精确、效果满意度为佳，也可以与其他光电手段联合使用，如与强脉冲光、红光、低能射频等联合治疗。常规治疗间隔是2-4周，若出现持续红斑、肿胀、出血等不良反应，可适当延长，疗程一般设置为5～10次，根据临床实际情况具体调整。

1.3 氨甲环酸美塑疗法治疗玫瑰痤疮

目前氨甲环酸在皮肤领域主要应用于黄褐斑的改善，最近的一些国内外研究表明，氨甲环酸（TXA）对于红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮治疗改善有效，主要有5%氨甲环酸外用[10]和氨甲环酸皮下微滴注射[11]等形式。氨甲环酸是一种高效的抗纤维蛋白溶解剂，可减少月经过多、血友病和大手术中大出血的风险。氨甲环酸目前已被用于治疗一些皮肤病，如血管性水肿和黄褐斑。其对玫瑰痤疮治疗有效的具体药理机制尚未阐明[12]。

各项临床观察等研究提示，氨甲环酸的美塑注射使用对于玫瑰痤疮的改善机制可能来源于以下几个方面：

(1) 最近的研究表明，在玫瑰痤疮患者的皮肤中含有较高水平的丝氨酸蛋白酶，如激肽释放酶、尿激酶和纤溶酶。丝氨酸蛋白酶激活玫瑰痤疮的炎症化合物，在内皮血管生成和损害表皮屏障功能中起着关键作用。氨甲环酸[13]是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，因此可改善皮肤通透性屏障，抑制反复表皮屏障破坏引起的表皮异常增生。氨甲环酸诱导表皮的屏障恢复可能是由于抑制了玫瑰痤疮患者尿激酶型纤溶酶原激活物与角质层之间的相互作用所致。此外，氨甲环酸通过激肽酶抑制蛋白酶激活受体2(PAR-2)的激活，并随后导致颗粒层角质形成细胞中的钙内流，从而产生适当的层状体分泌[14]。

(2) 氨甲环酸对于玫瑰痤疮患者（红斑毛细血管扩张型）有减轻皮肤炎症反应的作用，主要在使用氨甲环酸后对于炎症相关细胞因子的调节，研究证明氨甲环酸可以降低玫瑰痤疮患者TNFα和IL‐6的水平[15,16]，可以降低患者Th1、Th17细胞因子和趋化因子的水平[17,18]。其中激肽释放酶将抗菌肽降解为其活性形式，LL‐37是玫瑰痤疮患者免疫功能和血管功能障碍的主要因素之一，有临床研究表明氨甲环酸通过抑制炎症细胞因子、角质形成细胞诱导的T细胞浸润、减少CD31微血管数量和VEGF 的表达，从而减轻LL‐37诱导的小鼠酒渣鼻样症状[19]。

(3) 氨甲环酸作为纤溶酶抑制剂，可以抑制碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的血管生成和新生血管，对于玫瑰痤疮患者可以从抑制血管形成来促进皮肤血管屏障修复，研究显示氨甲环酸可以下调玫瑰痤疮患者血管生成因子VEGF 和中性粒细胞趋化因子的表达[20]，并且抑制纤溶酶的活性来调控血管生成。

对于氨甲环酸以美塑疗法的形式作为治疗手段，由于国内外的一些案例样本量小等限制，目前最佳的治疗次数是未知的[21]，但是研究显示反复的皮内微滴注射氨甲环酸的累积治疗对于玫瑰痤疮红斑和毛细血管扩张的减少确实临床观察有效，后续需要随机试验来确定最佳注射方案，并评估长期风险和效益。

氨甲环酸配方的美塑疗法临床可应用微针给药或纳米微针导入等方式，采用微细的针状器械进行皮肤机械打孔，在皮肤上制造出大量的微小输送管道，使药物经细小管道直接渗入皮肤，微针针对玫瑰痤疮应用一般选用0.5-1.0mm滚针，常规治疗间隔是1-4周，但如发生持续红斑、肿胀、出血等不良反应，可适当延长治疗间隔，疗程一般设置为5～10次，根据临床实际情况具体调整。

氨甲环酸(TXA)是一种抗纤溶药物，可减少月经过多、血友病和大手术中大出血的风险。TXA 已被用于治疗一些皮肤病，如血管性水肿和黄褐斑。[22-25]到目前为止，只有少数研究描述了使用TXA 治疗酒渣鼻，局部或通过微针，有令人鼓舞的结果。

1.4 肉毒毒素微滴美塑疗法治疗玫瑰痤疮

A型肉毒毒素（Botulinum toxin A,BTX‐A ）是肉毒杆菌在繁殖过程中所产生的一种神经毒素蛋白，目前临床上在疾病治疗和美容方面得到了广泛应用。其公认的作用机制是通过抑制神经递质（乙酰胆碱、去甲肾上腺素、P物质、降钙素基因相关肽和谷氨酸）释放到突触前膜的神经肌肉连接处，达到松弛肌肉、抑制腺体分泌及止痛的作用。肉毒毒素微滴注射联合光电治疗是改善玫瑰痤疮特别是顽固性红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型的新型有效方法，可能的改善机制如下：玫瑰痤疮的面部潮红、毛细血管扩张和伴随的刺痛和烧灼感，是神经功能活跃的迹象，众多研究表明神经血管和神经免疫紊乱在玫瑰痤疮发病中发挥了重要作用。肉毒毒素能有效作用于神经肌肉接头的突触结构，亲和突触前膜，通过拮抗钙离子的作用，抑制血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和乙酰胆碱(acetylcholine，Ach) 和的释放，从而抑制玫瑰痤疮炎症和血管舒张[26]。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP ）是已知的肥大细胞激活剂，乙酰胆碱(acetylcholine，Ach) 也是一种神经递质，能特异性地作用于各类胆碱受体产生舒张血管作用。

BTX‐A 最初被用于治疗耳颞综合征中的面部潮红，且取得了较好疗效。Yuraitis 等[27]尝试使用BTX‐A治疗一位经脉冲染料激光治疗失败的持续性面部潮红患者，他将浓度为20U/mL的BTX‐A 注射于患者面部真皮与皮下交界处，间隔为1cm，每侧面颊共注射10U，治疗2周后患者面部潮红有显著改善。此后，越来越多的研究者尝试将BTX‐A用于玫瑰痤疮的治疗。

BTX‐A 皮下注射部位包括面颊、下巴、额头、鼻部等，主要的不良反应为注射疼痛和注射后局部红斑，注射疼痛均轻度可耐受，无须镇痛处理，局部红斑约在两三天后均可缓解，安全性高。临床病例回顾性分析研究显示每4-5个月重复一次BTX 治疗可缓解玫瑰痤疮面部持续性红斑[28]。Dayan等[29]报告采用BTX-A微滴注射治疗玫瑰痤疮患者，每点注射0.05 mL(约0.7U Botox)，间隔0.5cm。注射部位为双侧颊部及鼻部，总剂量为颊部 8～12 U/侧，鼻部约5 U；结果显示1周内观察到红斑减少，炎症反应减轻，效果持续3个月。

Kim 等[30]开展了一项前瞻性自身对照研究，共纳入24例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者。每位患者一侧脸颊注射15U浓度为10U/mL的BTX-A，另一侧脸颊注射等量生理盐水。随访周期分别为：治疗前、治疗后第2周、4周、8周和12 周。评价指标分为：临床医师红斑评估(clinician erythema assessment,CEA)、全球美学改善量表(global aesthetic improvement scale,GAIS)评分、皮肤含水量、经皮失水量(transepidermal water loss,TEWL)、黑色素含量、EI、皮肤弹性和皮脂分泌量。与对照组相比，BTX‐A治疗组第 4、8 周后平均CEA 评分及红斑指数显著降低。

Bloom 等[31]采用BTX‐A 治疗16例玫瑰痤疮患者，在面部红斑皮损部位真皮内注射15‐45U 的BTX‐A(根据皮损面积注射不同剂量)，随诊3个月，与治疗前相比，15例患者的面部潮红及红斑均得到显著改善，1例无效，但病情无反弹加重，也无不良反应。

选择性热消融角质层可显著增加经皮给药的皮肤渗透性。有报道[32]患者应用新型非激光热机械系统(如:Tixel，Novoxel，Israel) 对角质层进行热分解，增加角质层温度，立即经皮肉毒素吸收治疗，可提高药物的皮肤渗透性。结果显示，在1、3和6个月时，CEA和PSA评分均得到了显著改善，证实了该肉毒毒素导入方法治疗玫瑰痤疮难治性红斑的安全性和有效性。也有报道应用强脉冲光联合BTX‐A 治疗玫瑰痤疮面部红斑，采用8-12U的BTX‐A皮下注射，注射1周后发现患者面部潮红及红斑显著改善，遂停用强脉冲光治疗，随诊3个月，疗效持久。

肉毒毒素注射治疗的传统配置方法是将100单位肉毒毒素加入2-2.5ml无菌生理盐水中稀释，注射至靶肌肉内使之完全麻痹而达到治疗作用。但如果累及注射部位非目标肌肉或腺体，有发生并发症的风险。为了达到治疗效果的同时降低并发症的风险，微滴注射技术应运而生，微滴注射是将普通单点2-5单位注射液分成10-20个微滴，以稀释2倍以上浓度注射，用30-32G针头，采用间距为0.5-1cm的网格状缓慢、均匀注射。微滴注射深度为真皮层或真皮下，注射剂量小，通常注射点出现小的白色“皮丘”或注射液从临近点轻微溢出表明注射层次正确[33]，如果注射深度过深到达深部肌层或注射剂量过大，肉毒毒素可能扩散至非治疗目标区域，导致深部肌肉麻痹、面部表情僵化等不良反应。肉毒毒素微滴注射部位可为面颊、下巴、额头、鼻部等，剂量一般为根据皮损面积和面部皮肤厚度确定，全脸总剂量在30-150单位，治疗效果持续时间较传统方法短，一般维持 3～4个月，最长半年，建议在3-6个月左右周期进行下一次注射治疗。

4 小 结

美塑疗法(mesotherapy)在玫瑰痤疮改善方面现在越来越引起皮肤美容医师的重视，相关的产品也层出不穷。了解美塑疗法的治疗玫瑰痤疮的机制，有利于未来探索更多有效且安全的美塑治疗方法。