皮秒激光治疗面部光老化的应用进展

唐秋月，车启蕾，瓦庆彪

(1.遵义医科大学，贵州 遵义，563000 ；2.成都市第二人民医院医学美容中心，四川 成都，610000)

1 前言

面部光老化由内在和外在因素共同导致，内在驱动因素包括炎症、免疫等复杂过程，紫外线、吸烟、饮食、空气污染、可见光和红外线辐射等是导致光老化的外在环境因素[1]，其中紫外线辐射（Ultraviolet radiation，UVR ）是主要原因，约占80%[2]。光老化的皮肤呈现出细小的皱纹、干燥、粗糙、毛孔粗大、皮肤质地和色调的整体下降、不规则的色素沉着和毛细血管扩张。组织学表现为萎缩或增生的表皮、真皮变薄、胶原蛋白含量减少、皮肤弹性降低、细胞更新减少、黑素细胞和炎症细胞增加[3]。

皮秒激光最初用在去除文身和色素沉着[4]，目前已经开发出多种皮秒域点阵激光器(衍射光学元件[Diffractive optical element，DOE]或微透镜阵列[Microlens array，MLA]),以分割激光束并提供与较低能量区域混合的更高强度聚焦能量子束[5]。在最近的许多临床研究中，这项技术被证明既安全又高效地治疗光老化，并且副作用最小，而且几乎没有停工时间[6,7]。本综述将介绍皮秒激光在治疗面部光老化方面的应用。

2 皮秒激光

早在20世纪90年代，皮秒激光就已经应用在临床上，Ho 及其同事研究表明皮秒激光是通过光机械效应使颜料颗粒破碎[8]。这种光机械效应是在皮秒激光未分割光束的设置中，由皮秒脉冲引起的超快速温度变化在目标发色团内产生强烈的声波冲击波，导致拉伸应力超过这些目标的断裂阈值[9]。

皮秒激光能量可通过各种衍射或全息透镜阵列进行分离，使用MLA，可以进一步提高皮秒激光的能量密度，这些微透镜将激光束重新分配到被低能量背景包围的高能量峰中[10,11]，产生的光热机械破坏导致等离子体膨胀以及冲击波的产生，这被称为激光诱导的光学击穿（Laser‐induced optical breakdown，LIOB)，可在表皮和真皮中产生多个聚焦、高强度、微损伤区，表现为表皮内和真皮空泡，在真皮组织中启动伤口修复过程，在表皮内形成的组织破裂促进角质形成细胞分泌细胞因子和趋化因子，以刺激新的胶原蛋白、弹性蛋白和粘蛋白产生以进行真皮重塑[12]。

皮秒激光通过光机械或光声效应来粉碎文身墨水颗粒和细胞黑素体，诱发巨噬细胞和其他吞噬细胞的清除[9]，在解决细纹和皱纹或清除多种文身颜色和良性色素病变方面取得较好的结果[13‐16]。皮秒激光对雀斑以及日光性黑子的清除速度、治疗次数以及相关的低副作用具有一定优势，尤其是在深色或亚洲皮肤类型中[17,18]。一项使用755nm 皮秒激光平光透镜和衍射透镜治疗黄褐斑的对比研究证实皮秒激光对黄褐斑的治疗有效，且衍射透镜优于平光透镜,受试者分别接受平光透镜（能量1.2‐2 J/cm2）和衍射透镜治疗（能量0.41 J/cm2，光斑大小8mm）。间隔2周，共治疗6次，结果表明衍射透镜阵列治疗组75.7%改善，平光透镜治疗组57.2%改善，且在6个月时，平光透镜治疗组出现复发及色素沉着[19]。另一项使用755nm皮秒激光平光模式和点阵模式治疗18例黄褐斑受试者的自身半脸对比研究，光斑大小8mm，频率2.5Hz，能量0.40 J/cm2，治疗5次后结果表明两侧色素清除率均显著改善，但平光模式色素沉着的发生率低于点阵模式，疼痛度也明显低于点阵模式[20]。Lee等人使用755 nm 紫翠宝石皮秒激光与调Q Nd：YAG 激光治疗亚洲人黄褐斑的对比研究表明皮秒激光对黄褐斑的清除率更优[21]。另一项使用皮秒激光点阵模式（能量1.3‐1.5 mJ/微束，频率4Hz）联合4%氢醌乳膏和单用4%氢醌乳膏治疗黄褐斑的对比研究结果表明联合治疗明显优于单用4%氢醌乳膏[28]。

皮秒激光还应用于痤疮瘢痕的治疗。一项使用点阵1064/532 nm 皮秒Nd:YAG 激光和非剥脱点阵1540 nm 饵激光治疗面部萎缩性瘢痕的随机试验，1064 nm波长的能量为1.7‐1.9 J/cm2，532 nm 波长能量为0.2‐0.22 J/cm2，饵激光组能量为65‐70 J/cm2,治疗4次后结果表明皮秒激光比饵激光疗效更好，安全性更高[22]。另一项使用点阵1064nm Nd:YAG 皮秒激光和点阵1550nm 饵激光对痤疮瘢痕的研究表明两种激光都是安全有效的，在选择时应考虑成本[23]。有研究者使用点阵1064nm 皮秒激光和点阵二氧化碳激光治疗面部萎缩性瘢痕的结果表明两者治疗无显著差异，但点阵二氧化碳激光治疗后出现了色素沉着[24]。最近，有动物实验表明皮秒点阵1064nm 激光可以促进小鼠的头发再生[25]。目前相关研究较少，需更多的研究证实。

皮秒激光最常见的不良反应是轻微和短暂的红斑、疼痛、瘙痒、针状紫癜和水肿，与传统疗法相比是一种更安全、更有效的治疗选择[26,27]。

3 光老化

光老化又称为外在老化，主要由紫外线（UV）损伤引起，以色素异常、深皱纹、红斑、毛细血管扩张、质地改变和毛孔粗大为特征[37]。UV包括三个波段，UVA (320‐400 nm)、UVB (280‐320 nm)和UVC(100‐280 nm)。UVC 被大气层吸收，因此只有UVA和UVB 到达地球表面。UVR 引起的光老化是UVA和UVB 共同作用的结果,UVB 能量较强、穿透力较弱,诱导炎症和免疫抑制,造成红斑、色素沉着，UVA能量较弱,但穿透力较强,能够到达真皮,损伤真皮层的胶原蛋白、弹性纤维和蛋白多糖[28‐30]。UVA和UVB都可以通过产生破坏性活性氧（ROS）间接破坏DNA，对细胞造成氧化损伤，最终导致胶原蛋白分解[29,31‐33]。

UVA 通过上调真皮成纤维细胞中胶原蛋白和弹性蛋白降解基质金属蛋白酶(MMP)的表达，直接加速外在衰老的出现，导致皮肤出现皱纹、下垂和松弛。UVB 照射后IV 型胶原蛋白的表达降低,而细胞衰老标志物、MMP‐2和MMP‐9的mRNA表达水平在UVB暴露后显著增加[34]。MMP 可以降解细胞外基质，由于MMP‐2和MMP‐9的表达显著上调，导致基底膜破坏，胶原蛋白碎裂，这会增加受损细胞内的氧化水平，从而加重皮肤老化[34‐36]。人类真皮成纤维细胞暴露于UVB和UVA 后获得衰老样表型，成纤维细胞衰老通过分泌衰老相关分泌表型(Senescence‐associated secretory phenotype，SASP)促进皮肤老化[32]。

目前光老化有多种治疗方式。外用维甲酸类药物、化学焕肤、强脉冲光、剥脱类激光、非剥脱点阵激光、微针等等。外用维A 酸及阿达帕林凝胶治疗后光老化导致的皱纹、肤色不均、红斑、毛孔大小等均有改善，并显著改善了皮肤水合。但随之而来的不良反应也增加，主要包括烧灼感、红斑、脱皮、瘙痒和干燥[37,38]。化学焕肤术后真表皮厚度增加，酸性黏多糖增加，弹性纤维质量改善和胶原蛋白密度增加。但在术中及术后出现了红斑、灼伤、刺痛、鳞屑、皮疹等不良反应[39]。剥脱类的激光对严重的光老化有显著的治疗效果，但存在术后修复时间长、感染、皮炎、敏感性增加、瘢痕形成以及炎症后色素沉着等不良反应[40]。射频微针可以有效去除衰老角质形成细胞，修复破裂的基底膜，防止衰老皮肤持续色素沉着，但存在红斑、结痂和水肿，瘀斑持续时间长等不良反应，且还存在吞咽困难的风险[1,34]。近年来，皮秒激光因不良反应轻微、停工时间短、疗效显著等优点在光老化方面的应用逐渐增多。

4 皮秒激光在面部光老化的应用

皮秒激光对改善皱纹、毛孔粗大、皮肤质地等均有显著疗效。Lee 等人评估了点阵1064nm 皮秒激光治疗22例受试者面部皱纹的安全性和有效性。受试者每隔3周接受一次治疗，共接受3次治疗，能量0.22～0.30 J/cm2;光斑大小7 mm;频率4 Hz，重复3‐5次，脉冲数为2200‐2600;结果显示皮肤皱纹、质地、凹陷和毛孔显著改善；总体弹性和皮肤紧致度显著提高[5]。Yim 等人设计了一项半脸对照试验，评估了使用MLA的皮秒1064nm Nd: YAG 激光与准长脉冲1064nm Nd: YAG 激光治疗25名面部光老化皱纹和毛孔粗大受试者的临床有效性和安全性。受试者以每2周的间隔进行了5次激光治疗，皮秒1064nm Nd:YAG 激光能量为0.6‐0.8 J/cm2，脉宽450ps，光斑大小8mm，频率10Hz 。另一侧用准长脉冲1064nm Nd:YAG 激光，能量4J/cm2;脉宽0.3 ms;光斑大小8mm;频率10Hz 。研究表明，使用MLA的1064 nm Nd：YAG 激光在治疗光老化皱纹和毛孔粗大方面具有显著效果[41]。一项关于点阵1064/532 nm 皮秒Nd: YAG 激光和点阵1927 nm 饵激光用于面部光嫩肤的半脸比较试验结果显示在两个治疗组中，弹性组织、红斑、角化、色素异常和皮肤纹理均有显著的改善，但皮秒点阵激光术后愈合时间更短[6]。一项使用755 nm 衍射透镜阵列皮秒激光对中国人皮肤年轻化的疗效和安全性研究认为，该种激光对面部皮肤纹理不规则和色素沉着安全有效[11]。一项使用点阵1064nm 皮秒激光治疗亚洲人黄褐斑和皮肤再生的前瞻性研究招募了20名Fitzpatrick 皮肤III‐IV 型面部黄褐斑和皮肤嫩肤治疗的患者，光斑大小6x6mm，能量为1.3‐1.9mJ/微束，重复4次，间隔4‐6周，共进行9次治疗，结果表明黄褐斑面积严重程度指数下降显著，70%患者认为皮肤嫩肤有中度改善，疼痛程度可以忍受，且无色素沉着等不良反应发生[42,43]。另一项使用调Q Nd：YAG激光和755 nm 蜂巢皮秒激光对100例面部皮肤美容受试者进行的对比研究，调Q Nd：YAG激光输出波长为1064/532nm，能量密度400‐800mJ/cm2、频率1～5 Hz、脉宽＜10 ns，蜂巢皮秒激光频率为10 Hz，光斑直径6 mm～8 mm，能量密度0.40～0.71 J/cm2，以患者皮肤微红微热为治疗终点。结果显示皮秒激光治疗组面部皮肤病损消退、皱纹淡化、毛孔缩小、毛细血管扩张的改善程度均显著高于调Q激光治疗组[44]。

多种模式的联合使用能整体改善光老化。Leight Dunn等人评估了使用具有全息透镜阵列的双波长532 nm/1064 nm Nd: YAG 皮秒激光对13名受试者治疗面部光老化的效果。受试者间隔1月，进行3次治疗，先用532nm平光模式治疗全面部的黑子，光斑大小3mm，能量0.4‐1.2J/cm2，再分别用1064nm 和532nm 点阵模式重复两遍，1064nm 波长能量为1.9～2.3mJ/微束和532nm波长能量为0.4～0.8mJ/微束。观察到皱纹和色素沉着显著改善，他们认为需要进一步的研究来探讨所有皮肤类型的最佳治疗参数，以及最有效的波长和治疗方案的组合[45]。一项使用532/1064nm 皮秒点阵激光用于面部年轻化的前瞻性研究，对18名受试者进行了3次治疗，先使用1064nm 波长治疗，总脉冲能量为350mJ，再使用532nm 波长治疗，能量为250mJ ；每种波长进行6次重复。该研究观察到皮秒点阵激光具有良好的耐受性，并显示出对轻中度皱纹的改善，以及色素沉着的显著改善，认为这主要与532nm波长有关[46]。而Zhang等人认为与532nm波长相比，1064nm 波长有效性和安全性更高，他们完成了一项前瞻性、盲法研究，比较1064nm 和带有全息光学器件的双波长(532/1064nm)皮秒Nd: YAG 激光治疗20例面部光老化患者的疗效和安全性。一侧面部通过2Hz，2.1mJ/微束的1064 nm 皮秒激光治疗两遍；另一侧使用2Hz，0.2mJ/微束的532nm 皮秒激光治疗两遍后再用1064nm 皮秒激光治疗两遍，间隔1个月，共接受5次治疗。结果显示两组治疗的整体光老化评分、全球美学改善评分和满意度评分没有显著差异。此外，4名患者在治疗区域进行了活检以进行组织学评估，观察到两组之间的组织学变化相似，真皮上层均出现新胶原生成，弹力纤维更加细长有序。因此他们认为1064nm 和双波长(532/1064nm)皮秒Nd: YAG 激光器都可能有利于减少光老化迹象，并认为1064nm 波长的作用占主导[26]。一种波长或多种波长的联合治疗均表现出对面部光老化的有效性与安全性，但对于何种波长起主导作用以及各种波长的优势有待大量临床样本的研究。

皮秒激光对面部光老化的改善可以长时间持续。Yu等人进行了一项随机、单盲的实验研究，评估11名亚洲患者使用带有衍射透镜阵列的755nm 皮秒激光后面部光老化的结果，随机选择一侧面部进行治疗，间隔2周，共进行10次治疗，另一侧不予治疗，他们进行了3年的随访，结果显示在36个月的随访中，对照组的光老化程度加剧，而治疗侧的年轻化效果保持不变，除此之外，色素异常、皮肤纹理和皱纹均有改善[47]。Palawisuth 等人使用1064 nm 皮秒激光联合MLA 来评估对毛孔收缩的有效性和安全性。研究显示25名毛孔粗大患者接受了3次1064 nm 皮秒激光联合MLA的治疗，间隔4周，随访1、3、6个月，发现毛孔外观的临床改善显著[48]。

皮秒激光低能量比高能量更能有效刺激真皮胶原再生。一项离体皮肤实验证实皮秒激光低能量状态下能深达真皮层形成皮肤内激光诱导的空泡化（intra‐dermal laser‐induced Cavitation，LIC ），刺激胶原再生；高能量可引起表皮内的LIOB。当使用532nm和1064nm 波长时，皮肤内LIC 的深度分别为215‐970μm 和155‐540μm，研究者认为较深且更大的皮内LIC 可能比更浅表的表皮内LIOB具有更大的再生作用[49]。但此研究样本为离体皮肤组织，仍需大量临床试验来证实。

5 总结

皮秒激光从开始应用于临床以来，除了对色素性疾病有良好的安全性及有效性外，对面部光老化导致的皱纹、色斑、毛孔粗大等应用越来越多，其具备治疗效果佳、不良反应少、停工期短的优势，为临床更好地解决光老化问题带来了便利。在现有的皮秒激光针对面部光老化的研究中，单纯的皮秒激光治疗或与其他治疗方式联合，具体的治疗方案需要由临床医生根据患者个体化情况来进行选择。随着基础和临床试验的不断探索，相信未来皮秒激光会应用于更多的方向，解决更多的临床问题。