高频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症阴性症状研究

文 静，杨丽娟，何凌霜，张 斌

（四川省南充精神卫生中心精神科，南充 637000）

精神分裂症的核心特征主要有阳性症状、阴性症状、情感症状及认知症状[1-2]。阴性症状指情感反应、社会功能、认知功能等精神功能受损，此类患者多表现为情感淡薄、思维贫乏、意志减退，精神分裂症阴性症状的治疗难度较其他类型大，最大限度改善阴性症状是此类精神康复的主要目标之一[3]。常规抗抑郁、抗精神病药物虽然对精神分裂症患者有较好的抗抑郁、抗精神病作用，但对于阴性症状者的长期疗效有限且不良反应发生率较高[4]。近年研究[5]显示，重复经颅磁刺激可用于治疗精神疾病，且不同频率的重复经颅磁刺激对患者的大脑功能影响有所不同。高频重复经颅磁刺激可提高精神分裂症患者短期疗效已被证实[6]，但其远期疗效的报道仍较少。本研究旨在分析高频重复经颅磁刺激对精神分裂阴性症状患者的远期疗效，探讨该疗法对血清瘦素、脑源神经因子及血清补体的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年2月至2019年9月在四川省南充精神卫生中心接受治疗的106例精神分裂症阴性症状患者。纳入标准：1）符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10版[7]（ICD-10）精神分裂症的相关诊断；2）阴性症状量表≥19分且持续6周以上；3）阳性症状量表≤15分；4）常规实验室检查无明显异常；5）患者家属均知情同意。排除标准：1）合并有脑部器质性病变者；2）严重躯体性疾病者；3）有冲动、暴力、消极自杀行为者；4）存在经颅磁刺激治疗禁忌证者；5）近1个月内接受过相关治疗者；6）妊娠期及哺乳期妇女。

根据患者入组顺序采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组53例。其中对照组男性32例，女性21例；年龄23~62岁，平均（43.18±7.72）岁；病程1~9年，平均（5.28±1.66）年；受教育年限8~15年，平均（10.55±2.64）年。观察组男性29例，女性24例；年龄21~64岁，平均（42.60±7.19）岁；病程1~9年，平均（5.39±1.37）年；受教育年限7~16年，平均（10.61±2.42）年。两组性别、年龄、病程、受教育年限差异均无统计学意义（P均>0.05）。

1.2 治疗方法

两组患者均参照《精神分裂症防治指南》[8]视病情给予奥氮平、阿立哌唑、喹硫平等药物治疗。观察组患者在此基础上采用经颅磁刺激仪（常州雅思医疗器械有限公司，YS600型）进行治疗，选择“8”字形刺激线圈，线圈正面置左侧前额叶皮质区并与治疗部位头皮相切，刺激频率及强度分别为10 Hz、110% MT。每个序列连续刺激50次，时间为4.9 s。共使用50个治疗序列，间隔为10 s，每次共2 500次刺激。对照组则加以伪刺激，仪器各参数设置同观察组，但将“8”字形线圈翻转90°，使患者与观察组患者同样听到“哒哒哒”的声音并感觉到震动，但因线圈与头部距离增加，产生的磁场距离也相应增加，到达脑组织深层时强度较观察组下降80%以上。两组患者均连续治疗5 d（周一至周五），休息2 d后再次进行治疗。两组患者均接受4周共20次治疗。

1.3 评价指标

比较两组患者阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）中阴性分量表得分、阴性症状评定量表（scale for assessment of negative symptoms，SANS）评分、个人与社会表现功能量表（personal and social performance scale，PSP）评分、血清瘦素、脑源神经因子、血清补体水平及不良反应发生情况。

1.3.1 量表评定PANSS量表[9]：该量表由阴性、阳性及一般精神病理量表3个分量表组成，其中阴性分量表7个条目，每个条目1~7分，得分越高表示阴性症状越严重，该量表标准化Cronbach’s α系数为0.8708。SANS量表共5个维度，24个条目，每个条目1~6分，总表得分24~144分，得分越高表示病情越严重，该表重测信度为0.80[10]。PSP量表[11]：该表包括社会总有用的活动、个人关系和社会关系、自我照料、扰乱及攻击行为4个维度，总分0~100分，得分越低表示患者社会功能及人际交往能力越差，该表内部一致性Cronbach’s α系数为0.814。在治疗前、治疗结束后、治疗后3个月及6个月，由2名未参与本研究且具有5年以上临床经验的精神科医师采用上述量表对患者进行测评。

1.3.2 实验室指标 在治疗前及治疗结束后抽取患者空腹外周静脉血，采用酶联免疫吸附法对血清瘦素、脑源神经因子、血清补体C3进行检测。

1.3.3 不良反应 记录两组患者治疗期间睡眠障碍、头痛、耳鸣等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，两组患者不同时间点PANSS阴性分量表得分、SANS评分及PSP量表评分比较采用重复测量方差分析；计数资料组间比较采用卡方检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PANSS阴性分量表得分、SANS评分比较

观察组和对照组患者PANSS阴性分量表得分与SANS评分差异有统计学意义（P组间均<0.001），两组患者治疗前后不同时间点PANSS阴性分量表得分与SANS评分的变化趋势不同（P时间均<0.05），治疗时间与治疗方法存在交互作用（P交互均<0.05），见表1。

表1 两组患者PANSS阴性分量表得分与SANS评分比较（±s，分）

表1 两组患者PANSS阴性分量表得分与SANS评分比较（±s，分）

?

2.2 两组患者PSP量表评分比较

观察组和对照组患者PSP量表各维度得分差异有统计学意义（P组间均<0.05），两组患者治疗前后不同时间点PSP量表各维度得分的变化趋势不同（P时间均<0.05），治疗时间与治疗方法存在交互作用（P交互均<0.05），见表2。

表2 两组患者PSP量表评分比较（±s，分）

表2 两组患者PSP量表评分比较（±s，分）

?

2.3 两组患者血清瘦素、脑源神经因子、血清补体比较

治疗后两组患者血清瘦素、脑源神经因子、血清补体C3水平均升高，观察组升高幅度更大（P均<0.05），见表3。

表3 两组患者血清瘦素、脑源神经因子、血清补体比较（±s）

表3 两组患者血清瘦素、脑源神经因子、血清补体比较（±s）

与同组治疗前比较*P<0.05。

?

2.4 两组不良反应发生率比较

观察组中有5例（9.43%）患者发生不良反应：一过性头痛2例，睡眠障碍1例，耳鸣2例；对照组3例（5.66%），睡眠障碍2例，耳鸣1例，两组发生率差异无统计学意义（χ2=0.623，P=0.430）。

3 讨论

精神分裂症是一组病因未明的难治性精神障碍，主要以妄想、幻觉等阳性症状与快感消失、冷漠、社会退缩等阴性症状为临床表现，其中阴性症状者治疗难度较大[12]。研究[13]认为，精神分裂阴性症状与额叶兴奋性下降、多巴胺功能减退及五羟色胺功能过度活跃有关。高频重复磁刺激是一种脑部特定部位给予磁刺激的新技术，主要通过将绝缘线圈放置于特定部位头皮，当线圈通过强电流时可产生1.5~2.5特斯拉的局部磁场，此磁场可于与线圈垂直方向透过头皮及颅骨，进入皮质层深部，其所产生的感应电流可增加前额皮质兴奋性，激动前额皮质—纹状体通路，并促进多巴胺等神经递质的释放，产生愉悦的感受而改善精神分裂阴性症状[14]。

因高频重复经颅磁刺激为物理治疗，其临床疗效的持续性目前尚存在一定争议。研究[15]发现，随着时间的推移，经颅磁刺激的疗效会逐渐减弱。本研究结果显示，观察组和对照组患者PANSS阴性分量表得分与SANS评分均有差异，两组患者治疗前后不同时间点PANSS阴性分量表得分与SANS评分的变化趋势不同，治疗时间与治疗方法存在交互作用，说明高频重复经颅磁刺激疗效随着时间推移逐渐减弱，仅能维持3个月左右，6个月时已不能维持效果，建议可在治疗3个月后再次进行治疗以维持疗效，改善患者阴性症状。一项Meta分析[16]显示，线圈正面置左侧前额叶皮质区并与治疗部位头皮相切，刺激频率及强度分别为10 Hz、110%MT且至少治疗3周为目前疗效最佳的治疗参数，因此本研究参照上述参数，并持续4周。

恢复患者的社会职能使其尽早回归社会是精神分裂症阴性症状患者的主要治疗目标之一。本研究采用PSP量表对患者社会功能进行测评，该量表主要基于《DSM-IV精神疾病诊断准则手册》中社会和功能障碍标准而开发。本研究结果显示：观察组和对照组患者PSP量表各维度得分不同，两组患者治疗前后不同时间点PSP量表各维度得分的变化趋势有差异，治疗时间与治疗方法存在交互作用，提示高频经颅磁刺激可改善患者社会功能。研究[17]发现，精神分裂症患者社会功能受损主要与工作记忆功能的损害有关。所谓工作记忆是指对信息进行短暂加工及贮存容量有限的记忆系统，此系统在复杂的社会活动中起关键作用，优势半球的前额叶皮质区是工作记忆的主要脑功能区。本研究中患者的刺激部位为左侧前额叶皮质区，通过高频重复经颅磁刺激可有效提高局部多巴胺的释放，进而改善患者的工作记忆从而改善患者的社会功能。

脑源神经因子主要由脑组织碱性蛋白合成，在大脑皮层、海马及纹状体区域均有分布，该因子可通过提高超氧化物歧化酶等抗氧化物水平而达到抑制氧化应激反应、修复受损神经细胞、抑制神经细胞凋亡的作用[18]。血清瘦素是由脂肪组织或脂肪细胞合成分泌的一种蛋白激素，因其受体在下丘脑弓状核、室旁核等中枢系统表达。研究[19]发现，精神分裂症患者血清瘦素水平更低。精神分裂症是以免疫复合物为发病机理的一种家族性免疫性疾病，大量的免疫复合物的存在可导致患者B细胞调节功能受限，还可固定C3补体，使其含量下降[20]。本研究中，治疗后两组患者血清瘦素、脑源神经因子、血清补体C3水平均升高，观察组患者升高幅度更大，可能与高频重复经颅磁刺激的金属线圈可形成局部1.5~2.5特斯拉的强磁场，并可产生一定强度的电流有关。在磁场与电流双重作用下，可引起皮质神经元超极化与去极化，使大脑神经元细胞结构及功能改变，皮质细胞可塑性增强而增加脑源神经因子等大脑内神经递质的释放，并通过下丘脑-垂体系统发挥神经免疫调节作用，使患者血清瘦素、血清补体C3水平升高[21]。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义，说明高频重复经颅磁刺激安全性较好。

综上所述，常规治疗基础上高频重复经颅磁刺激可有效提高精神分裂症阴性症状患者3个月内的临床疗效，且该方法可升高患者血清瘦素、脑源神经因子及血清补体C3水平。