6～17岁患者非酒精性脂肪肝与代谢健康型肥胖关系的横断面研究

唐墨莲 张晓敏 陈之琦 汪佳璐 万燕萍 徐仁应

（上海交通大学医学院附属仁济医院临床营养科 上海 200127）

代谢健康型肥胖（metabolically healthy obesity，MHO）是一类特殊的肥胖亚型，指血糖、血压及血脂等代谢功能无明显异常的肥胖人群。由于诊断标准不同及种族和样本量的差异，儿童MHO的检出率在3%～80%［1］。与MHO相比，代谢不健康型肥胖（metabolically unhealthy obesity，MUO）人群出现心血管代谢并发症的发生风险显著高于MHO人群［2］。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）被认为是代谢性疾病的肝脏表现，儿童/青少年发病率为7.6%，但在肥胖儿童/青少年中可达到34.2%［3］。NAFLD与2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病及结直肠肿瘤的发病密切相关。由于缺乏统一的诊断标准，以往的研究定义MHO通常借鉴代谢综合征的诊断标准，且对于NAFLD是否成为代谢综合征的一个组分一直存在争议。本研究采用新版《中国儿童代谢健康型肥胖定义与筛查专家共识》［4］，MHO严格定义为肥胖且具有正常水平的血压、血脂及血糖，MUO定义为肥胖且含有一项及以上血压、血脂、血糖异常。本文旨在探讨患有NAFLD肥胖的儿童/青少年是否与代谢异常密切相关。

资料和方法

研究对象回顾性分析2000年1月至2017年3月在上海交通大学医学院附属仁济医院临床营养科门诊就诊的659例儿童/青少年临床资料，年龄为6～17岁，排除未进行身高、体重、腰围、体脂含量测量以及非肥胖或未进行腹部肝脏超声检查的患者，具体见图1。所有门诊患者在入组时均已排除内分泌和遗传代谢性疾病等引起的继发性肥胖、病毒性肝炎或处于急性炎症状态（上呼吸道感染及发热疾病等）。本研究经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准（伦理批号：KY-2019-112），因本研究为回顾性研究，伦理委员会豁免了知情同意书签署。

图1 样本筛选流程图Fig 1 Flow chart of sample recruitment

一般情况收集

儿童/青少年一般情况收集收集儿童/青少年年龄、出生体重（＞4 000 g）、喂养情况（人工）、看电视时间（＞2 h）、首次肥胖时年龄、用餐时间（＞10 min）。计算肥胖时间（＞6 y）=就诊时年龄-首次肥胖时年龄。

患者父母一般情况收集收集患者父/母慢性疾病史（高血压、糖尿病、冠心病）、身高和体重，并计算体重指数（body mass index，BMI）。根据患者父/母BMI是 否≥28.0 kg/m2［5］，判 断 父/母 是 否肥胖。

体格指标收集

数据收集人员测量人员为上海交通大学医学院附属仁济医院临床营养科专业人员，参加检测前统一培训儿童/青少年身高、体重和腰围的标准测量方法。

身高、体重和体脂含量测定测量身高、体重和体脂肪含量，受检者均赤足、穿单衣。体重数据精确至0.1 kg。体脂肪含量（body fat content，BF）精确至0.1%（TBF-410体脂成分测定仪，日本Tanita公司）。身高数据精确至0.5 cm（SG-21型身高仪，江苏紫琅公司），并计算BMI。

腰围受试者直立，双足分开25～30 cm，在腋中线髂骨上缘与第十二肋骨下缘连线的中点，于正常呼气末使用软尺测量腰围（waist circumstance，WC）。

血压根据受试者臂长选择袖带（袖带宽度为受试者上臂长度的2/3），受试者于安静环境中休息10 min后，坐姿测量右上臂血压，连续测量2次，取平均值，记录收缩压（systolic blood pressure，SBP）以及舒张压（diastolic blood pressure，DBP）。

血清学检测清晨空腹采集静脉血5 mL，2 000 r/min离心10 min（转子半径202.5 mm），分离血清，检测下列项目：血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇酯（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇酯（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、谷草转氨酶（aspartate transferase，AST）、谷丙转氨酶（alanine transferase，ALT）和尿酸（uric acid，UA）（7180型全自动生化分析仪，日本日立公司）。所有血清学检测均由上海交通大学医学院附属仁济医院检验中心完成。

非酒精性脂肪肝诊断根据肝脏B超诊断是否存 在NAFLD［6］，将患者分为无脂肪肝（Non-NAFLD）组和NAFLD组。

肝功能异常ALT≥40 U/L或AST≥45 U/L定义为肝功能异常。

MHO与MUO诊断标准（新标准）依据BMI诊断肥胖，根据《中国0～18岁儿童、青少年体块指数的生长曲线》［7］，BMI≥P95（同年龄同性别）筛查出肥胖儿童/青少年。根据《中国儿童代谢健康型肥胖定义与筛查专家共识》［4］，代谢异常包括：（1）SBP≥同年龄同性别儿童/青少年血压的P90或DBP≥同年龄同性别儿童/青少年血压P90；（2）FBG≥5.6 mmol/L；（3）TG≥1.7 mmol/L；（4）HDL-C＜1.03 mmol/L。MHO定义为肥胖且不合并上述代谢异常组。MUO定义为肥胖合并上述代谢异常组分数量≥1。

MHO与MUO诊断标准（以往标准）根据《中国0～18岁儿童、青少年体块指数的生长曲线》［7］，BMI≥P95（同年龄同性别）筛查出肥胖儿童/青少年。机体代谢异常评价标准参照《儿童和青少年心血管健康和降低风险综合指南专家小组：总结报告》［8］：（1）收缩压≥同年龄同性别儿童/青少年血压的P95或舒张压≥同年龄同性别儿童/青少年血压的P95；（2）FBG≥5.6 mmol/L或糖耐量受损或2型糖 尿 病；（3）TG≥1.47 mmol/L；（4）HDL-C＜1.04 mmol/L。MHO定义为肥胖合并上述代谢异常组分数量≤1；MUO定义为肥胖合并代谢异常组分数量≥2［9］。

BMI-标准差分值或Z分值、WC-Z、BF-Z的计算以2009年的中国儿童超重肥胖BMI曲线制定的不同性别及年龄段的转换幂（L）、中位数（M）、变异系数（S）为参考［7，10］。BF-Z分值以香港的相关研究为参考［11］。WC-Z分值根据2010年中国儿童不同性别及年龄段腰围的L、M、S为参考［12］。Z=［（测量值/中位数）（L-1）］/（L×S）。测量值即BMI、WC、BF实测值；L、M、S分别是年龄性别特异对应的参考值。

统计学处理所有数据采用SAS 9.4统计软件。计量资料均行正态性检验，正态分布数据以±s表示，非正态分布数据以M（P25，P75）表示。组间比较采用非参数秩和检验，组间构成比的比较采用χ2检验。运用Logistic回归分析NAFLD与MHO之间的关系。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一般情况及临床指标本研究共纳入348例6～17岁肥胖患者（251名男生vs.97名女生），平均年 龄（12.0±2.8）岁。Non-NAFLD组102例，NAFLD组246例，NAFLD检 出 率 为70.7%。除FBG、TC和LDL-C水平以外，两组研究对象的其他临床指标均存在显著差异（P＜0.05），NAFLD组肥胖时间显著长于Non-NAFLD组（P=0.03），但出生体重、喂养方式、饮食和行为习惯以及家族史无明显差异。本组研究对象中代谢健康和代谢异常分别为121例（34.8%）和227例（65.2%），NALFD组代谢异常发生率显著高于Non-NAFLD组（P＜0.01，表1）。

表1 348名肥胖儿童青少年一般情况描述Tab 1 The basic characteristics of the 348 obese children and adolescents ［n（%）or M（P25，P75）］

(续表1)

多元回归分析Logistic回归分析结果显示，在仅控制年龄和性别时，NAFLD与MUO显著相关（OR=1.83，95%CI：1.11～3.03），但进一步控制体格测量指标（BMI、WC、和BF）和生活方式等混杂因素后，NAFLD与MUO之间并无显著性的相关关系（OR：1.20～1.38，P：0.24～0.52，表2）。

表2 NAFLD与MUO相关性分析：Logistic回归分析＊Tab 2 The relationship between NAFLD and MUO：Logistic regression analysis

运用以往的MHO诊断标准对研究对象进行分组，发现代谢异常77例（22.1%），Non-NAFLD组MUO检出率为6.9%，NAFLD组MUO检出率为28.5%。多元Logistic回归分析结果显示，在控制了体格检测指标、生活方式等因素后，NAFLD与MUO依 然 显 著 相 关（OR：2.90～3.20，P：0.01～0.02，表3）。

表3 NAFLD与MUO相关性分析：Logistic回归分析▲Tab 3 The relationship between NAFLD and MUO：Logistic regression analysis

讨 论

NAFLD已成为儿童/青少年不可忽视的健康问题，且逐渐低龄化。本研究发现肥胖儿童/青少年NAFLD检出率高达70%，高于周歆等［13］对北京市387名肥胖学生NAFLD检出率（45.0%）。本研究NAFLD检出率较高的原因可能在于本研究对象为门诊患者，有明确就医目的，而上述研究对象为学校常规体检学生，使得NAFLD检出率低于本研究。另外，本研究运用新版MHO诊断专家共识发现MHO和MUO分别为121例（34.8%）和227例（65.2%），其 中Non-NAFLD组MUO为53例（52.0%），NAFLD组MUO为174例（70.7%），NALFD组代谢异常发生率显著高于Non-NAFLD组（P＜0.001），与赵小元等［14］针对北京市7～18岁肥胖伴NAFLD儿童/青少年代谢综合征发生风险的研究结果相似，该研究发现肥胖伴NAFLD对儿童/青少年的肝功能和血脂代谢均造成危害，且代谢综合征及其组分高TG、高血压的检出率明显增加，罹患代谢综合征的相对风险增加。周歆等［13］也发现NAFLD组TG、黑棘皮症和肝功能异常的患病率高于非NAFLD组。

本研究在控制了BMI、WC、BF以及生活方式等因素后发现NAFLD与MUO不相关，造成本研究结果不显著的原因可能在于：（1）虽然肥胖及其相关的代谢并发症的发病机制尚不清楚，但单纯肥胖儿童/青少年体内普遍存在不同程度的糖脂代谢异常以及炎症反应［15］。本研究对象为肥胖儿童/青少年，与正常体重个体相比，肥胖人群常有不同的心血管危险因素如高甘油三酯、低低密度脂蛋白胆固醇酯、高血压、高血糖及胰岛素抵抗，这些危险因素与胰岛素抵抗的强关联可能会部分淡化NAFLD作为代谢健康表型向代谢不健康表型转变的作用［16］。（2）本研究的研究对象年龄跨度大，包含青春前期以及青春期，青春期激素水平变化可能在肝脂肪变形中具有重要作用［17］。（3）对代谢异常不同的共识定义导致研究结果缺乏统一性［18-19］。即使是同一人群运用不同MHO定义也可能产生不同结果［20］。本研究运用两种不同的MHO诊断标准，一种严格定义MHO不包含任意代谢异常（血糖、血压、血脂），一种定义MHO包含血糖、血压或血脂任一项异常，发现研究结果并不一致。因此，具有一种代谢异常的个体是否可以被视为代谢健康是值得怀疑的。另外，高尿酸血症［21］以及NAFLD［22］是否应该纳入代谢异常也值得探讨。BMI、WC和BF哪个指标更适合用来评价肥胖也有不同的争议［23-24］，更有研究建议将男性BF＞25%和女性BF＞30%用来定义肥胖［25］。因此，未来还需要更多的研究来探讨MHO的诊断标准。

本研究尚有不足之处。首先，本研究为横断面研究，无法探究NAFLD与MHO的互为因果关系，需要更多的队列研究来论证NAFLD与MHO的因果关系。其次，本研究缺乏胰岛素抵抗相关数据，肥胖合并胰岛素抵抗会加重儿童/青少年代谢紊乱［26］。最后，本研究的研究对象为肥胖儿童/青少年，而非肥胖儿童/青少年NAFLD发生率及其与代谢异常相关性未知。

本研究发现肥胖儿童/青少年发生代谢异常的风险主要与体格测量指标相关，NAFLD与MUO之间并无显著的相关关系。但儿童/青少年NAFLD检出率较高，需引起重视。

作者贡献声明唐墨莲论文构思、设计、撰写和修订，数据收集、统计和分析。张晓敏，陈之琦，汪佳璐收集数据，可行性分析。万燕萍监督指导，可行性分析。徐仁应论文构思、设计和修订，数据统计和分析指导。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。