“热毒血瘀”与儿童肺炎支原体肺炎的相关性研究

何心如， 吉训超

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

近年来，肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的发病率和大环内酯类抗生素的耐药率逐渐增高，MPP进展为重症肺炎支原体肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的比例也逐年上升[1]。中医学认为，病理因素“热毒血瘀”在MPP由轻症进展为重症过程中起重要作用[2]，与现代医学SMPP发生机制中的过度免疫炎症反应[3]、血液高凝状态[4]有相似之处，但两者之间的关系尚不清楚。本研究通过分析MPP和SMPP患儿的实验室检测指标，探讨“热毒血瘀”与炎症反应、机体高凝状态的关系，并探索SMPP的预测指标。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2019年9月1日至2021年12月31日期间在广州中医药大学第一附属医院儿科就诊的270例MPP及SMPP患儿作为研究对象。其中，MPP患儿195例，SMPP患儿75例。

1.2诊断标准①MPP诊断符合中华医学会《儿科疾病诊断标准解读》[5]中儿童社区获得性肺炎的诊断标准，以及国家卫计委合理用药专家委员会《中国儿童肺炎支原体感染实验室诊断规范和临床实践专家共识（2019）》[6]的诊断标准；②SMPP诊断同时符合国家健康委员会《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》[7]中的诊断标准。

1.3纳入标准①2019年9月1日至2021年12月31日期间在广州中医药大学第一附属医院儿科就诊；②年龄为1～14岁；③符合上述MPP或SMPP的诊断标准；④临床资料相对完整的患儿。

1.4排除标准①有合并其他细菌、病毒、真菌等病原体感染证据的患儿；②合并疱疹性咽峡炎、急性化脓性扁桃体炎、急性喉炎等急性上呼吸道感染疾病的患儿；③合并急性中耳炎、急性胃肠炎等其他原因引起肺外感染灶的患儿；④有肝、肾、血液系统、风湿免疫系统等严重原发疾病的患儿；⑤有长期服用免疫抑制剂或糖皮质激素类药物等特殊用药史的患儿；⑥近期有手术史、外伤史、烧伤史的患儿。

1.5研究方法收集患儿的一般资料及实验室检查结果，比较2组患儿治疗前后血液分析、C反应蛋 白（C-reactive protein，CRP）、乳 酸 脱 氢 酶（lactate dehydrogenase，LDH）等水平差异，探讨其与“热毒血瘀”的关系，通过接受者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线判断诊断价值。

1.6统计方法①使用IBM SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。②对正态分布的连续变量采用均数±标准差（±s）表示，方差齐性者使用t检验，方差不齐者使用校正t检验；对非正态分布的连续变量采用中位数及四分位数[M（P25，P75）]表示，使用曼-惠特尼秩和检验；对二分类变量采用率或构成比表示，使用2×2列联表卡方检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。③诊断性试验：绘制ROC曲线并计算曲线下面积（AUC）。

2 结果

2.1 2组患儿一般资料比较表1结果显示：MPP组与SMPP组患儿的性别、年龄、入院前病程等方面资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 肺炎支原体肺炎（MPP）组与重症肺炎支原体肺炎（SMPP）组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of general information of children in the MPP group and SMPP group [M（P25，P75）]

2.2单因素分析表2结果显示：入院时，SMPP组患儿的白细胞总数（WBC）、中性粒细胞百分比（N%）、红细胞分布宽度（RDW）、大血小板总数（PLC）、血小板比积（PCT）、CRP、LDH水平均明显高于MPP组，组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 肺炎支原体肺炎（MPP）组与重症肺炎支原体肺炎（SMPP）组患儿入院时实验室检查结果比较Table 2 Comparison of laboratory findings at admission for children in the MPP group and SMPP group[±s或M（P25，P75）]

表2 肺炎支原体肺炎（MPP）组与重症肺炎支原体肺炎（SMPP）组患儿入院时实验室检查结果比较Table 2 Comparison of laboratory findings at admission for children in the MPP group and SMPP group[±s或M（P25，P75）]

注：WBC：白细胞总数；N%：中性粒细胞百分比；RDW：红细胞分布宽度；PLT：血小板；MPV：平均血小板体积；PDW：血小板分布宽度；PLCR：大血小板比率；PLC：大血小板总数=PLT×PLCR；PCT：血小板比积=PLT×MPV（下同）。①P＜0.05，②P＜0.01，与MPP组比较

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2.3 ROC分析结合单因素分析结果，选取WBC、N%、RDW、PLC、PCT、CRP、LDH绘制ROC曲线，以MPP组为对照时，上述指标单独用于诊断SMPP的准确性较低（AUC＜0.7）；而联合应用时可将诊断准确性提升至中等，AUC为0.734[95%CI（0.668-0.800）]。结果见图1和表3。

表3 单因素及联合诊断ROC分析结果Table 3 Results of single factor and combined diagnostic ROC analysis

图1 单因素及联合诊断ROC曲线图Figure 1 Single factor and combined diagnostic ROC curves

2.4出入院实验室检查比较对出入院时实验室检查结果完整的125例MPP组患儿和57例SMPP组患儿进行自身前后对照，结果显示：出院时，MPP组患儿和SMPP组患儿的WBC、N%、CRP均较入院时降低，血小板（PLT）、PCT均较入院时升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。结果见表4和表5。

表4 肺炎支原体肺炎（MPP）组患儿出入院时实验室检查结果比较Table 4 Comparison of laboratory findings in children of the mycoplasma pneumoniae pneumonia（MPP）group at admission and at discharge [±s或M（P25，P75）]

表4 肺炎支原体肺炎（MPP）组患儿出入院时实验室检查结果比较Table 4 Comparison of laboratory findings in children of the mycoplasma pneumoniae pneumonia（MPP）group at admission and at discharge [±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，与入院时比较

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表5 重症肺炎支原体肺炎（SMPP）组患儿出入院时实验室检查结果比较Table 5 Comparison of laboratory findings in children of the severe mycoplasma pneumoniae pneumonia（SMPP）group at admission and at discharge [M（P25，P75）]

3 讨论

3.1“热毒血瘀”理论阐述在肺炎支原体肺炎（MPP）病程中，“热毒血瘀”的产生和发展与小儿“肺常不足”“阳常有余”的生理特点有密切关系。小儿形气未充，脏腑娇嫩，卫外功能不足，易为外邪所伤而引起肺部疾患。小儿“阳常有余”，病邪常从热化，郁闭肺脏，蕴生热毒，灼炼阴液，导致津亏血稠，凝滞成瘀，热毒血瘀互结，病情进展为重症肺炎支原体肺炎（SMPP），进而可引发肺实变、坏死性肺炎等[2]。“热毒血瘀”的内在含义包括病因、病机两方面。作为病因，外感风热、邪郁化热，皆为“热”的产生提供条件，“热”具有炎热、伤津、耗气、动血、致痈的特点；而“毒”为火热之极[8]，且“热深毒亦深”，“毒”可破坏脏腑功能，败坏机体形质，导致病情加重、难愈；“瘀”既是“热毒”的病理产物，又是继发性病因，在MPP中以阻滞气机和肺络为主要致病特点。作为病机，“热毒”是指机体出现功能亢进性的变化，在外表现为阳热征象，在内实为脏腑功能紊乱、气血阴阳失调；“血瘀”是指因气机郁滞、热毒伤阴导致血液运行迟缓、郁滞不畅、停滞成积的病机变化。王雪峰[9]提出，“热瘀相虐、毒瘀互结”，可使小儿肺炎病机复杂化、病情严重化。

3.2“热毒”与免疫炎症反应现代研究发现，过度的免疫炎症反应在SMPP的发生中起重要作用。肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）的超抗原作用刺激炎症细胞释放大量淋巴因子，如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等[10]，引起组织水肿和破坏；MP感染出现免疫球蛋白IgE升高[11]，Ⅰ型超敏反应诱导气道炎症和气道高反应，促使哮喘发作；MP与人细胞膜有共同抗原，引起Ⅳ型超敏反应[12]，且反应强度与肺损伤程度直接相关；抗原抗体形成免疫复合物激活补体系统，导致多器官系统免疫损伤[13]。上述病理过程与“热毒”的致病特点及病机变化相似。MP本身及其毒素作为外源性致热原促使体温调定点升高，剧烈炎症反应使机体产热增加、散热减少[14]，与“热毒”导致发热的外在表现一致。

本研究与“热毒”相关的实验室指标包括白细胞（WBC）、中性粒细胞百分比（N%）、C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH），且后两者的临床意义更显著。CRP是一种急性期反应蛋白，常作为监测机体感染状态及炎症反应的指标，其升高水平与感染及炎症反应严重程度呈正相关[15]。LDH是一种在组织中广泛表达的细胞质酶，急性肺部炎症时升高提示肺组织损伤，被证明是肺炎预后的独立影响因素[16-17]，且LDH＞364 U/L可作为SMPP激素治疗的参考标准[18]。Zheng Y等[19]的研究发现，MPP患儿的N%、CRP、LDH与D-二聚体呈一致性改变，提示炎症反应（“热毒”）与凝血功能改变（“血瘀”）密切相关。本研究发现，入院时MPP组和SMPP组患儿的CRP和LDH均超过正常上限，且SMPP组较MPP组明显升高。Su M等[20]亦报道了CRP升高与SMPP有关；而Lee E等[21]提出LDH升高与难治性MPP相关。结合出院时2组患儿CRP均降至正常，患儿发热、气喘气促等症状均消失，提示MPP病程中“热毒”存在，且与MPP严重程度有关；又因小儿脏腑清灵，随拨随应，若肺气得开，宣降得宜，则“热毒”可以较快祛除。

3.3“血瘀”与机体高凝状态现代医学考虑机体高凝状态也是SMPP发生的重要因素，通常认为与免疫炎症损伤、抗凝血成分被抑制有关。MP可直接损伤血管内皮细胞或通过炎症反应导致血管内皮细胞损伤，激活凝血系统，引起微血管功能障碍和血栓形成[22-23]。当机体感染较重、炎症反应剧烈时，血小板（PLT）被诱导活化并消耗，刺激骨髓巨核细胞增生代偿，出现循环中的幼稚型PLT和PLT总数增多，PLT大小不均一，大血小板总数（PLC）和血小板比积（PCT）升高[24-25]。

本研究与“血瘀”相关的实验室指标包括红细胞分布宽度（RDW）、PLT、PLC和PCT。研究发现，入院时SMPP组的RDW、PLC和PCT较MPP组升高，但尚在正常范围内；出院时MPP组和SMPP组患儿的PLT和PCT均超过正常上限，且SMPP组较MPP组稍高。RDW增高提示红细胞大小不等，血流中轴扩大，红细胞（RBC）移动时发生旋转、摩擦和撞击的概率增加，血流切率减小、黏度升高，符合血瘀时血液流变学改变的特点[26]。Aydinyilmaz F等[27]认为RDW与呼吸道感染严重程度相关，且为新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）感染的重要预测因素；Yardimci A C等[28]报道了PLT和PCT可作为COVID-19预后的评价指标。Pan C等[29]的研究证实PLT水平与MPP进展有关，与本研究结果一致。本研究结果提示，MPP病程中“血瘀”出现时间较“热毒”晚，但SMPP患儿的“血瘀”较MPP患儿出现时间早且改变更明显；且患儿病情稳定、达到出院标准时，“血瘀”的情况依然存在，一方面热性疾病灼津耗液，津伤易生，液脱难补，血液不充盈，则难以恢复其正常运行；另一方面，有研究提出“污秽之血”（血液中包含病原体、毒素、自身代谢产物、抗原抗体复合物等）难除[26]，在一定程度上反映了MPP后期应重视活血化瘀治疗。

本研究首次将实验室指标与MPP“热毒血瘀”理论结合进行探讨，并提出将RDW、PLC和PCT应用于SMPP的早期预测，尽管使用单一指标作为SMPP的诊断标准时准确率较低，但通过联合应用WBC、N%、CRP和LDH进行诊断时可将ROC曲线下面积（AUC）提升至0.734。由于本研究为单中心的小样本回顾性研究，实验室检查仅在患儿出院及入院时进行，可能存在一定的误差，后续研究可将起病时间、发热天数、体温变化、舌脉指纹等与生物标记物的动态变化结合分析，以进一步探究“热毒血瘀”与MPP的关系。

综上所述，本研究结果表明“热毒血瘀”在儿童MPP病程中起重要作用，且与病情严重程度密切相关。“热毒”出现时间早，易于祛除；“血瘀”出现时间晚，疾病后期可适当应用活血化瘀药物。血分析、CRP和LDH均为临床常用实验室检查，具有应用方便、取样容易、价格低廉等优点，可为临床诊疗提供丰富信息。