Ready-to-Use 型药物临床应用研究进展

杜 茜，孙光春 ，郑鹏翔，宋剑萍，解 薇

（1. 复旦大学附属上海市第五人民医院，上海 200240； 2. 同济大学附属杨浦医院，上海 200000；3. 百特 < 中国 > 投资有限公司，上海 200031）

注射治疗是药物治中的重要手段，其给药剂量精准、作用迅速、无首过效应［1］，不仅能作用于全身，还能局部定位［2］，在治疗疾病和挽救患者方面具有不可替代的作用［3］。有研究报道，发展中国家每年至少注射160亿人次［4］。中国是全球使用注射液最多的国家，每年在50 亿人次以上，使用率为10%～75%，远高于发达国家的4%［5］。注射剂临床使用量的增加，注射治疗逐渐暴露出使用风险高、用药不便、患者依从性低等弊端［2］。为降低上述风险，故研发Ready-to-Use（RTU）型药物。在此，通过查阅相关文献，对RTU 型药物的临床应用情况综述如下。

1 概念及使用现状

RTU 型药物是将治疗药物与释放机制整合在一起的给药装置［6］。目前，此类药物尚无统一命名，常用英文表述有 Pre - filled syringes［6］，Premixed solution［7］，Pre⁃mixed preparations［8］，Ready - to - Use injection prepara⁃tions［9］等，中文表述有预充式（或预灌封）注射器、预混（或预配置）制剂、即用注射液等［10-11］。临床RTU 型制剂包装形式主要分为两类：一类为预充式注射器（PFS），是将注射药物直接灌装在注射器中，注射器上安装有注射针头，使用时直接注射［11］，主要应用领域为抗凝药、麻醉药、胰岛素药物、疫苗和免疫球蛋白等生物治疗药物［7，10］；另一类为预配置型输液溶液（PMS），即预将治疗药物与溶剂混合配置并灌封在输注系统内，输液前无需配置即可直接使用［9］，主要应用领域为肠外营养液、抗菌药物、高危药品等［12-13］。临床常用RTU型药物见表1。

表1 临床常用Ready-to-Use型药物Tab.1 Ready-to-Use drugs commonly used in the clinic

2 在疾病治疗方面的作用

2.1 改善患者的救治结局

2.1.1 缩短救治准备时间

ZALEWSKI 等［14］的高仿真模拟实验结果显示，使用RTU 型肾上腺素组心搏骤停后心肺复苏（CPR）的质量高于玻璃安瓿瓶肾上腺素组，这与减少人员操作时间、缩短首次使用肾上腺素时间相关。TSU 等［15］的研究也得到了类似结论，分娩第三阶段时使用预填充分娩催产素，可帮助助产士安全、及时地使用正确剂量的催产素，节约配置时间，可更好地满足母亲和新生儿的其他需求，降低因产后出血造成的产妇死亡率，提高分娩第三阶段实施积极管理的总体意愿。

SUBHI 等［16］研究发现，使用 RTU 型血管内皮生长抑制剂进行玻璃体腔内注射，准备药物的时间节省了25.5 s（P< 0.000 1）。WEBSTER 等［17］研究发现，使用RTU 型药物明显减少了麻醉期间贮备补充药物的时间。VAN DER LINDEN 等［9］研究发现，护士使用RTU 型多巴胺的时间比使用常规多巴胺节省32%。李枝国等［18］研究发现，80%住院患者接受静脉输液，85%的护士静脉输液时间超过总工作时间的75%。可见，减少药物配置时间，医护人员可将更多的时间分配到其他重要救治流程与观察患者情况中［14］。

2.1.2 减少延时给药风险

有研究报道，院内心脏骤停进行CPR 过程中最常见的失误是给药延迟，药物的准备时间显著影响CPR的质量［14］，最终导致院内心脏骤停个体存活率下降［19］。在重症监护病房（ICU）进行的一项有关脓毒症的回顾性研究显示，低血压发作后，开始有效抗菌治疗每延迟1 h，死亡率增加7.6%［20］。尽管文献［21-22］对及时使用抗菌药物与死亡率之间的相关性的研究结果不一致，但抗菌药物治疗的启动通常被认为是化脓性患者复苏中挽救生命的组成部分［23］。一项关于RTU 型药物对脓毒血症治疗时间影响的研究发现，RTU 型药物能显著缩短急诊脓毒血症患者首次使用抗菌药物的时间［20］。目前的指南建议，在急诊中储存RTU 型抗菌剂，尽可能避免延误给药的风险［24］。

2.2 提高患者用药的自我管理能力

从医院治疗过渡到家庭自我管理阶段，预充式注射器能减少患者的就诊次数，改善其生活质量。一项关于使用兰瑞肽预充式注射器治疗神经内分泌肿瘤的研究显示，88%的患者更愿意给自己/伴侣进行注射，与该注射器增加了患者独立性、减少就医次数有关［25］。另一项关于使用预冲式甲氨蝶呤注射剂治疗类风湿关节炎/银屑病关节炎的研究显示，89.0%的患者感觉自我管理疾病进行注射让他们更独立，83.6%的患者感觉生活质量得到改善［26］。BLAUVELT 等［27］研究显示，治疗中重度斑块型银屑病，300 mg 和150 mg RTU 型苏金单抗的效果均优于安慰剂，且该剂型可用性高，所有受试者均在第1周成功地进行了自我管理治疗。

目前，临床已广泛使用预冲式胰岛素笔。国内指南指出，对1 型及部分2 型糖尿病患者进行规范化胰岛素治疗，可提高依从性，减少血糖控制不佳带来的并发症风险，提高生活质量，延长寿命［28-29］。早期研究显示，使用预冲式胰岛素笔给药的患者均反馈预冲注射器方便、易用，居家或外出注射花费时间少，91%的患者均希望能继续使用［30］。密斯等［31］对预冲式胰岛素笔的优势进行综述，指出使用方便、简单、精确度高，能提高患者的满意度与依从性，增强患者的自我管理能力，减少糖尿病患者因血糖控制不佳而引起的并发症。

3 在用药安全方面的作用

3.1 降低感染发生率

3.1.1 减少相关血流感染（BSI）

BSI 是与死亡率和费用相关的医疗事件，增加住院天数7.5 d［32］。根据患者情况和治疗环境，肠外营养（PN）患者BSI 的发生率可达1.3%～39.0%［33-37］，而接受 PN 组患者的 BSI 发生率高于非 PN 组患者［38］。但 PN是一种挽救肠道衰竭患者生命的治疗方法，对创伤患者、正在接受癌症治疗的患者等可能非常重要［39］。因此，多位学者对降低PN BSI 方面进行了研究，在PN 给药形式方面，单瓶PN增加BSI的风险，而RTU 型多腔袋PN 未见增加。亚组分析发现，使用RTU 型PN 时添加补充剂会增加 BSI 的风险［32］，使用完整的 RTU 型 PN 或尽可能少的操作能降低BSI 的发生率。RTU 型PN 可能是通过减少添加次数来降低污染风险的。一项回顾性研究显示，重症患者使用复合型PN 和RTU 型PN 发生BSI的风险分别为29.6%和24.9%［34］。另一项研究得到类似的结果，接受RTU 型PN 患者BSI 的发生率低于接受复合型 PN 患者［32］。可见，使用 RTU 型 PN 可降低 BSI 的发生率。RTU 型多腔袋 PN 感染率低［40］，故发达国家以此为治疗标准［41］。

RTU 型药物也显示了较低的血流感染发生率。一项有关全植入式静脉通路装置进行导管冲管与封管维护的研究显示，使用预填充生理盐水组导管相关性血流感染（CRBSI）的发生率为2.7%，而常规人工配置生理盐水组为6.3%［42］。

3.1.2 减少局部感染

一项急性眼内炎的研究发现，使用RTU 型糖皮质激素或抗- 血管内皮生长因子（VEGF）药物进行玻璃体内注射，眼内炎的发生率较低［43］。另一项研究结果显示，RTU 型雷尼珠单抗进行玻璃体内注射眼内炎的发生率比室内准备配置型的雷尼珠单抗减少了40%，比配置型药物阿氟西普减少了46%［44］。RTU 型药物可避免常规制备药物时从安瓿瓶到注射器的操作步骤引入细菌的风险，降低眼内炎的发生率，且常规配置药物的转移通常是在非无菌环境下进行的，存在污染的可能，个人触碰瓶口、针头或飞沫都可能污染药物［44］。

3.2 减少医疗差错事故

ABEYSEKERA 等［45］收集的数据显示，896 例用药错误中，有488 例可通过使用RTU 型药物避免，相关错误能减少76.97%（488/ 634）。另一项有关高危药品管理的研究发现，管理措施包括将病房内的氯化钾安瓿瓶替换为RTU剂型后，安瓿药物数量从10 100支降至0，事故数量从23 次降至9 次［46］。澳大利亚卫生保健安全与质量委员会（ACSQHC）指出，在病房内储存钾安瓿瓶是许多事件发生的根本原因，建议“在急症护理机构的普通病房用大容量预混溶液取代浓缩安瓿”［47］。英国国家病患安全机构（NPSA）和美国联合委员会（TJC）建议，从病房环境中完全移除浓缩钾安瓿，而移除安瓿已视为医院安全性能的一个指标［48］。

PN 安全实践调查结果显示，每月报告的1～5 个用药错误，其中60%与用药顺序错误相关［49］，而RTU 型PN 简化了处方顺序，可降低错误的发生率。但RTU 型PN也存在出错的可能，这与额外添加的数量有关［50］。

3.3 化学、生物、辐射、核（CBRN）事件发生时减少医务人员职业暴露

CBRN 危害发生时，立即给予患者干预（净化）来预防生命丧失［51-52］。救援人员则需穿个人防护服（CBRNPPE）进行救援，防止受到污染［53-54］，而防护服会对治疗操作精度造成影响［55-56］。及时复苏仍是伤员治疗管理的关键要素［51，57］。CASTLE 等［58］对穿戴 CBRN -PPE下进行RTU型2种材料与安瓿瓶（塑料、玻璃）对操作速度、安全和精确度的影响进行了研究。结果显示，玻璃安瓿瓶最难使用且最易穿破防护服，有人因针头和安瓿瓶的玻璃划破防护服，造成了暴露和潜在污染的风险，RTU 型药物较需要抽吸的玻璃安瓿瓶更易使用且安全；初次穿戴CBRN - PPE 抽药较不穿戴多耗时68%，药物的包装形式影响抽药时间，其中玻璃安瓿瓶耗时最长；在抽吸药物过程中，玻璃安瓿瓶药物损失最多。故在发生CBRN 事件时，RTU 型药物在穿戴CBRNPPE操作的安全、速度、准确性上均优于玻璃安瓿瓶。

4 局限性

RTU型药物是将药物与释放机制整合在一起，而药物本身化学的稳定性及与包装的相容性等问题需要进行严格测试。在考虑兼容性的同时，还要保障药物的功能性、安全性及包装的保护性，这意味着RTU型药物的研发是复杂且多维的。故RTU型药物已存在多个临床应用领域，但在总体注射中占比仍低。RTU型药物的使用材料成本普遍高于安瓿瓶或西林瓶等制剂，其最终价格可能高于传统剂型。由于产品覆盖范围有限，对于普通科室来说节约用药时间和劳力方面的价值体现并不明显，其成本并未下降到发展中国家愿意接受的范围内。RTU型药物的仓储运输成本也不应忽视，其保质期较短，而药物又需要几个月的时间通过分销链，成本居高不下。

5 展望

注射治疗是临床需要快速救治、安全给药的首选方式，传统的注射剂通常为安瓿瓶等小瓶制剂，但也会带来用药错误、药物浪费、药物污染、针刺伤及患者依从性差等问题［59］。为保障各领域药物安全、便捷、有效的应用，新型给药系统的开发也逐渐受到了关注，无需配置可直接使用的RTU 型药物开始应用于临床，目前已有几十年应用历史。由于药物相容性、稳定性等问题，RTU 型药物未能达到全面覆盖，随着研究的深入，如多腔型（三腔袋、双腔注射器）可保证混合后不稳定液体的稳定性。另外，为保障注射剂量的精准性及注射便利性，也研发出自动注射器；为避免需要自我管理时部分慢病患者对针头的恐惧，无针注射器开始应用于临床。有研究显示，RTU 型药物未来的研发可能会与智能系统连通，尤其在慢性病患者自我注射药物时，能进行药物监测，保障患者安全，方便健康管理［6］。

RTU型药物优势明显，但成本较高，生产RTU型药物的制造商并不多，产品线相对较少。随着在胰岛素、疫苗、急救药品、PN等应用领域临床应用优势的显示，RTU型药物的使用量及应用领域逐年扩展，欧洲市场年增长速率为8%～10%［60］。随着相容性好的新型材料的出现，RTU型药物的生产和填充技术的优化，降低单位产品成本，扩大应用范围，有望逐渐取代安瓿瓶等小针剂的使用。

6 小结

目前，常规注射剂（安瓿瓶、西林瓶等）已能达到临床中快速安全使用的目的，但临床风险仍不容小觑。RTU 型药物在疾病治疗和用药安全方面带来了更多优势。在疾病治疗方面，RTU 型药物能明显缩短医护人员的操作时间和首次给药时间，使医务人员能将时间用于更重要的治疗步骤及观察患者的病情，从而改善患者的结局，能提高慢性病患者自我注射药物的管理能力。在用药安全方面，RTU 型药物因减少药物暴露的机会而减少患者感染的风险，且不需配置计算等，减少用药差错。对于医护人员，能减少针刺伤的发生，尤其在特殊事件自我保护方面起到了重要作用。RTU 型药物正处于发展阶段，随着研发技术的提升，药物种类的扩展，将来有望逐渐取代安瓿瓶等小针剂的使用，为患者和医务人员带来更明显的临床获益。