丁苯酞联合达比加群酯治疗老年急性脑梗死临床观察*

戴胜燕，郭书琴，时 伟，张立娜，姚丽娜

（河北省保定市第二中心医院，河北 保定 072750）

急性脑梗死是一种意外性脑血管疾病，好发于中老年群体。发病时，患者脑部的正常血流中断，脑组织处于缺血缺氧状态［1］。起病急促，患者表现为突然的头痛、头晕、耳鸣、意识障碍、昏迷等症状［2］。通常采用抗血小板聚集、降血压、调血脂、神经营养和改善微循环等药物治疗［3-4］，虽有缓解效果，但疗效不佳，尤其在短期治疗中，难以迅速缓解患者的症状。达比加群酯是一种新型的抗凝血药物，有较强的溶栓效果，在各种栓塞、梗死性疾病的治疗中发挥重要作用［5］。丁苯酞是一种脑功能保护剂，能改善患者的脑功能，具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等作用，且能调节脑的能量代谢和抑制神经细胞凋亡等［6］。目前，上述2 种药物在脑梗死等血管阻塞性疾病的治疗中有成熟的应用方案，但丁苯酞联合达比加群酯应用于老年脑梗死的治疗效果尚无深入研究［7］。本研究中探讨了丁苯酞联合达比加群酯治疗老年急性脑梗死的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经血管造影等检查确诊为脑梗死，符合《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》中相关诊断标准［8］；60～80 岁；严格执行治疗方案；临床资料完整。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（编号为2019-02），患者家属签署知情同意书。

排除标准：同时存在其他颅脑疾病；脑血管畸形病变；精神状态异常；伴有严重肝、肾疾病；因病情变化需调整既定治疗方案；接受其他治疗药物干预。

病例选择与分组：选取我院2019 年6 月至2021 年6 月收治的老年急性脑梗死患者120 例，按随机数字表法分为对照组、达比加群酯组、联合组，各40 例。3 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 3组患者一般资料比较（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（n=40）

1.2 方法

对照组患者给予常规治疗，包括抗血小板聚集、降血压、调血脂及营养神经等药物干预。其中，抗血小板聚集以硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲< 杭州> 制药有限公司，国药准字J20180029，规格为每片75 mg）口服，每次1 片，每日1 次；降血压以琥珀酸美托洛尔缓释片（AstraZeneca AB，国药准字H20140777，规格为每片47.5 mg）口服，每次1 片，每日1 次；调血脂以阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格为每片20 mg）口服，每次1 片，每日1 次；营养神经以依达拉奉注射液（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20080056，规格为每支20 mL∶30 mg）20 mL+0.9%氯化钠注射液250 mL 静脉滴注，每日1 次。达比加群酯组在对照组治疗基础上加用达比加群酯胶囊（德国勃林格殷格翰国际有限公司，国药准字H20130164，规格为每粒110 mg），口服，每次1 粒，每日2 次。联合组在达比加群酯组治疗基础上加用丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格为每支100 mL∶丁苯酞25 mg 与氯化钠0.9 g），静脉滴注，每次100 mL，每日2次。3组患者均治疗7 d。

1.3 观察指标与疗效判定标准

症状评分：分别于治疗前后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin 量表（mRS）、日常生活能力量表（ADL）评估患者的症状改善程度。NIHSS评分范围为0～42 分，分值越高，神经功能缺损程度越严重；mRS 量表评分范围为0～5 分，分值越低，神经功能恢复状态越好；ADL 量表评分范围为0～100分，分值越高，日常生活状态越好［9］。

血液流变学指标：分别于治疗前后采用SA - 5600型血液流变仪（北京赛诺希德医疗科技有限公司）检测患者的全血黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白原、D-二聚体水平。

炎性因子：分别于治疗前后采集患者的静脉血5 mL，采用Nextspin 10R 型实验室离心机（宁波拓普森科学仪器有限公司）离心（转速为3 000 r/min，离心半径为5 cm）15 min，分离得血清，采用酶联免疫吸附试验检测患者血清的C反应蛋白（CRP）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血小板反应蛋白1（THBS-1）水平，检测仪器为MB-530型多功能酶标分析仪（深圳市汇松科技发展有限公司），试剂盒由泉州市九邦生物科技公司提供。

安全性：记录并比较3组患者的药品不良反应发生情况，包括头晕恶心、血小板减少、转氨酶偏高、皮疹。

疗效判定［10］：显效，头晕、眼花、呕吐、意识障碍、肢体障碍等各项症状均基本消失，NIHSS 评分下降>70%；有效，上述症状均显著减轻，NIHSS 评分下降30%～70%；无效，上述症状均无改善，NIHSS 评分下降<30%。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以表示，3 组间比较行F检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 3组患者血液流变学指标比较（，n=40）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes among the three groups（，n=40）

表2 3组患者血液流变学指标比较（，n=40）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes among the three groups（，n=40）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05。表3和表4同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2-4）.

治疗后176.03±18.67*193.92±21.83*207.86±23.89*6.640 0.000组别联合组达比加群酯组对照组F值P值全血黏度（mPa·s）治疗前11.01±2.91 10.93±2.93 10.90±2.92 0.169 0.866治疗后6.03±1.67*6.93±1.83*7.86±1.89*4.589 0.000红细胞变形指数（%）治疗前71.23±8.23 70.73±8.03 71.76±7.94 0.566 0.573治疗后46.23±5.62*49.94±5.38*54.80±6.09*6.541 0.000纤维蛋白原（g/L）治疗前4.01±1.04 4.10±1.02 4.06±1.05 0.214 0.831治疗后2.53±0.56*2.90±0.62*3.36±0.79*5.421 0.000 D-二聚体（（μg/L））治疗前311.01±42.91 310.92±42.90 315.50±44.87 0.457 0.649

表3 3组患者症状评分比较（，分，n=40）Tab.3 Comparison of symptom scores among the three groups（，point，n=40）

表3 3组患者症状评分比较（，分，n=40）Tab.3 Comparison of symptom scores among the three groups（，point，n=40）

组别治疗后1.07±0.26*1.34±0.35*1.74±0.43*8.343 0.000 NIHSS治疗前22.13±3.42 22.09±3.91 22.43±3.97 0.385 0.701治疗后8.12±2.81*11.23±3.07*13.07±3.15*7.416 0.000 mRS治疗前3.93±0.80 3.99±0.93 4.03±0.90 0.525 0.601联合组达比加群酯组对照组F值P值ADL治疗前57.48±6.25 58.14±6.37 58.54±6.07 0.769 0.444治疗后86.09±9.98*81.25±8.76*77.35±7.96*4.330 0.000

表4 3组患者血清炎性因子水平比较（，n=40）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups（，n=40）

表4 3组患者血清炎性因子水平比较（，n=40）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups（，n=40）

组别治疗后12.12±2.51*14.98±2.86*16.33±3.34*6.373 0.000 CRP（mg/L）治疗前42.13±4.98 41.09±5.09 41.57±4.98 0.924 0.358 THBS-1（ng/L）治疗前37.48±4.25 38.14±4.37 38.54±4.07 1.139 0.258 ICAM-1（μg/L）治疗前83.93±9.80 82.91±9.18 84.03±8.98 0.533 0.596治疗后41.37±5.26*47.34±5.75*52.74±6.43*8.656 0.000联合组达比加群酯组对照组F值P值治疗后16.09±3.08*19.25±376*22.35±4.06*7.269 0.000

表5 3组患者临床疗效比较［例（%），n=40］Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the three groups［case（%），n=40］

表6 3组患者药品不良反应发生情况比较［例（%），n=40］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions among the three groups［case（%），n=40］

3 讨论

急性脑梗死主要是由于动脉粥样硬化斑块的形成，以及大小不同的微栓子聚集于患者的脑部血管，进而造成脑部血管堵塞。故治疗关键在于迅速疏通脑内的堵塞血管，恢复脑内的血流再灌注，进而挽救缺血半暗带，改善脑梗死症状。主流的治疗方法包括抗凝、溶栓治疗，改善脑内能量代谢和缺血脑区的微循环与血流量等［11］，但难以在短期迅速缓解症状。

本研究结果显示，与对照组比较，联合组和达比加群酯组的临床疗效均显著提高，且联合组显著更高，表明丁苯酞联合达比加群酯能有效提高脑梗死患者的治疗效果。丁苯酞属人工合成的消旋丁基苯酞，口服进入机体后能迅速吸收入血，并在短时间内发挥作用，能清除脑内的氧自由基，降低各种氧化应激的代谢产物对缺血组织的进一步损伤［12］；具有利水作用，可改善患者的脑内水肿状态，避免脑水肿对颅内组织的压迫损伤；同时，具有较强的活血功能，能促进患者的血液流动，增加颅内缺血区域的血流供应及新生血管形成，建立和完善患者的侧支循环［13］。达比加群酯属低分子精氨酸衍生物，溶栓治疗作用较强，可与凝血酶催化位点有机结合，可逆性地直接抑制凝血酶的活性，从而达到抗凝作用［14-15］。与对照组比较，达比加群酯组和联合组能有效改善老年急性脑梗死患者的NIHSS，mRS，ADL评分，且联合组改善更显著。

急性脑梗死患者发病时，血液处于高黏状态。本研究结果显示，联合组和达比加群酯组治疗后的全血黏度、红细胞变形指数、纤维蛋白原、D-二聚体水平均显著低于对照组，且联合组显著更低，表明丁苯酞联合达比加群酯能有效改善患者的血液流变学指标。丁苯酞可促进患者侧支循环的形成与开放，并建立新生血管，有助于改善颅内血流供应。达比加群酯具有较强的抗凝作用，可改善血流速度和血液微循环。两药联用能有效降低患者的血液黏度，恢复正常的颅内血流供应［16］。脑梗死患者由于颅内缺血缺氧导致神经功能损伤，并伴随多种炎性损伤标志物的异常表达。CRP 是一种典型的炎性因子，机体受到损伤后，水平会急剧上升。ICAM - 1 是一种参与细胞活化、转移、增殖、分化过程的重要细胞因子，能黏附在血管内皮细胞上，加重对患者血管内皮功能的损伤，在动脉粥样硬化斑块及血栓栓塞形成中有促进作用，在脑梗死患者血液中呈高表达［17］。THBS-1是血小板聚集过程中的促进因子，使血小板聚集形成血栓，从而加重脑血管狭窄，继发脑损伤和神经细胞凋亡，在脑梗死患者血液中也呈高表达［18］。本研究结果显示，联合组和达比加群酯组治疗后的CRP，ICAM-1，THBS-1水平均显著低于对照组，且联合组显著更低，表明丁苯酞联合达比加群酯能有效下调炎性因子的表达。在治疗过程中，联合组未出现严重药品不良反应，提示安全性较好。

综上所述，丁苯酞联合达比加群酯治疗老年急性脑梗死的临床疗效较好，能改善患者的症状，降低血液流变学指标和炎性因子水平，且治疗安全性较好。