吉西他滨联合顺铂/洛铂髂内动脉化疗栓塞治疗肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的疗效观察

丁 劲，曾建勇，刘 颖，周柏村，林文静，唐观林

(1.成都市第六人民医院药剂科，成都 610051；2.成都市第六人民医院泌尿外科，成都 610051)

膀胱尿路上皮癌为尿路疾病发病及死亡的重要原因[1-2]。根据肿瘤浸润膀胱壁的深度，临床将其分为非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(MIBC)[3]。MIBC的恶性程度较高，具有病情进展快、预后差等特点，膀胱根治性切除术对机体创伤较大，部分患者无法耐受或拒绝根治术治疗[4]。因此，探寻有效的治疗手段对延缓MIBC患者病情进展、改善预后具有重要的临床价值。髂内动脉化疗栓塞(TACE)治疗能明显改善膀胱肿瘤出血症状，抑制肿瘤生长[5]。铂类药物为常见的化疗药，顺铂作为第1代铂类抗肿瘤药，具有良好的抗肿瘤效果，但其有较多不良反应[6]。洛铂为第3代铂类抗肿瘤药，其不良反应轻于顺铂[7]。但现阶段在MIBC患者TACE治疗的研究中，鲜有关于顺铂、洛铂治疗效果对比的报道。基于此，本研究旨在探讨GP方案(吉西他滨+顺铂)、GL方案(吉西他滨+洛铂)TACE对MIBC的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年1月至2021年1月我院收治的MIBC患者104例。纳入标准：经病理学检查确诊；初次发病，且未发生转移；均为单发肿瘤；近期未接受相关治疗；无TACE禁忌证；患者签署知情同意书；临床资料完整。排除标准：合并盆腔淋巴结肿大、尿路积水及尿道狭窄者；对本研究化疗药过敏者；卡诺夫斯凯计分<60分；其他重要脏器严重损伤者；预计生存期≤6个月者；对化疗不耐受者。采用随机数字表法分为观察组及对照组，各52例。观察组患者中，男性45例，女性7例；年龄40～76岁，平均(62.59±5.24)岁；分期：T2期22例，T3期30例；肿瘤直径2～7 cm，平均(3.96±0.58)cm。对照组患者中，男性42例，女性10例；年龄45～74岁，平均(61.86±4.97)岁；分期：T2期28例，T3期24例；肿瘤直径2～6 cm，平均(4.04±0.51)cm。两组患者一般资料具有可比性。

1.2 方法

两组患者均采用TACE治疗：对患者进行局部麻醉，经皮股动脉逆行穿刺，并将5F动脉鞘置入，经皮下隧道将导管于髂内动脉，通过造影掌握肿瘤及供血动脉情况，行双侧髂内动脉灌注化疗，经导管缓慢注入2/3药物，完成注药后以明胶海绵颗粒栓塞双侧髂内动脉，造影了解栓塞情况，化疗当日给予利尿、护肝及水化。对照组患者化疗药选择GP方案：注射用盐酸吉西他滨[规格：0.2 g(按C9H11F2N3O4计)]1 000 mg/m2，注射用顺铂(规格：20 mg)50 mg/m2。观察组化疗药选择GL方案：注射用盐酸吉西他滨(规格同上)1 000 mg/m2，注射用洛铂[规格：10 mg(以无水物计)]50 mg/m2。两组患者均1周给药1次，共治疗3次，每次间隔4周。

1.3 观察指标

(1)治疗前后，采用酶联免疫吸附试验检测患者血清糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、白细胞介素(IL)6、IL-1和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。(2)治疗前后，使用流式细胞仪检测两组患者全血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+等免疫功能指标水平。(3)观察不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

以实体瘤评价标准[8]拟定：病灶完全消失为完全缓解(CR)；病灶体积缩小>50%为部分缓解(PR)；病灶体积缩小≤50%为疾病稳定(SD)：病灶体积增大为疾病进展(PD)。疾病控制为SD、PR及CR之和。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疾病控制情况

观察组患者的疾病控制率为71.15%(37/52)，高于对照组的51.92%(27/52)，差异有统计学意义(χ2=4.062，P=0.044<0.05)，见表1。

表1 两组患者疾病控制情况比较[例(%)]Tab 1 Comparison of disease control rate between two groups [cases (%)]

2.2 肿瘤标志物水平

两组患者治疗后的血清CA125、CEA水平均较本组治疗前降低，且观察组患者降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较Tab 2 Comparison of tumor markers between two groups before and after treatment

2.3 炎症因子水平

两组患者治疗后的血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平均较本组治疗前降低，且观察组患者降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较Tab 3 Comparison of inflammatory response between two groups before and after treatment

2.4 免疫功能

两组患者治疗后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均较治疗前升高，且观察组患者升高更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫功能比较Tab 4 Comparison of immune function between two groups before and after treatment

2.5 不良反应

观察组患者骨髓抑制、白细胞减少和恶心呕吐的发生率分别为11.54%、38.46%和26.92%，低于对照组的26.92%、59.62%和48.08%，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 讨论

化疗是临床治疗MIBC的重要手段，但目前临床对化疗方式的选择存在争议，有学者认为随着血液循环流动，化疗药可经静脉到达不同部位，导致病变部位的药物浓度过低，无法达到预期效果[9]。现阶段TACE逐渐被应用于临床化疗，药物通过TACE可直达病变部位，提高药物浓度，有利于杀伤肿瘤细胞[10]。骼内动脉为MIBC的重要供血动脉，TACE会影响肿瘤生物膜的完整性，阻止蛋白合成，导致肿瘤间质血管数量降低，影响肿瘤血液供应，最终引起坏死[11-12]。此外，TACE可提升病变部位药物浓度，迅速影响肿瘤血液供应，消除残留肿瘤细胞，避免肿瘤转移。

吉西他滨能够阻止肿瘤细胞由G1期进入S期，从而阻断DNA合成，引起细胞死亡[13]。作为化疗敏感性肿瘤，仅给予吉西他滨治疗对MIBC的效果无法达到预期，常需与铂类药物联合化疗。顺铂被广泛应用于不同恶性肿瘤的治疗，其通过交联肿瘤细胞DNA上的嘌呤碱基，影响DNA修复，引起DNA损伤，导致恶性肿瘤细胞凋亡[14]。但顺铂易引起严重的神经毒性及消化道反应，导致部分患者无法坚持接受化疗，最终影响临床疗效[15]。因此，探寻有效、安全的药物替代顺铂对提高临床疗效、减少不良反应尤为重要。洛铂为新型铂类抗肿瘤药，具有毒性低、抗肿瘤谱广泛和水溶性良好等优点，且与其他铂类药物无交叉耐药性，能应用于卵巢癌、乳腺癌及肝癌等恶性肿瘤的治疗。洛铂可通过与DNA形成链内交叉连接，影响DNA转录，阻断DNA合成，造成DNA损伤，从而诱导肿瘤细胞凋亡。有文献报道，洛铂可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路促进膀胱癌细胞凋亡[16]。王勇等[17]的研究结果显示，洛铂具有良好的临床疗效，能有效灭杀肿瘤细胞和微小病灶，提高患者生存率。本研究中，观察组患者治疗后的肿瘤标志物水平低于对照组，提示GL方案TACE治疗能改善MIBC患者肿瘤标志物水平，临床疗效确切。

肿瘤相关炎症反应能够影响机体免疫应答，有利于肿瘤细胞增殖，易引起病情恶化[18]。IL-6、IL-1β和TNF-α异常高表达为恶性肿瘤的形成提供了条件，若不及时治疗，会激活肿瘤增殖途径，促进恶性肿瘤的发生及发展。MIBC患者受疾病、TACE手术刺激等因素影响，易出现CD3+、CD4+和CD8+细胞亚群比例失调[19]。外周血中CD3+、CD4+能调节淋巴细胞免疫功能，当机体免疫功能受到抑制后，CD3+、CD4+水平明显降低，免疫系统出现紊乱，导致机体抵抗力降低，最终影响抗肿瘤治疗。本研究结果显示，观察组患者治疗后的炎症因子水平低于对照组，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组，表明GL方案TACE治疗能缓解MIBC患者的炎症反应，调节免疫功能。分析其原因，吉西他滨联合洛铂能增强抗肿瘤效果，有效阻止肿瘤细胞生长，减少对免疫系统的抑制，避免对免疫细胞造成杀伤，从而改善免疫功能，缓解炎症反应。临床研究结果发现，化疗药不仅能灭杀不断增殖的肿瘤细胞，还能影响正常细胞，引发不良反应[20]。本研究中，观察组患者骨髓抑制、白细胞减少和恶心呕吐的发生率相对较低，提示GL方案TACE治疗能降低不良反应的发生风险，安全性高。

综上所述，在MIBC的治疗中，采用GL方案TACE能降低肿瘤标志物水平，改善免疫炎症反应，减少不良反应，临床疗效确切。