基于DID模型的左西孟旦联合多巴胺对急性心力衰竭患者心功能和肾功能影响的动态分析Δ

吴 申，张 鑫，谷 阳

(淮安市第一人民医院/南京医科大学附属淮安第一医院心血管内科，江苏 淮安223300)

心力衰竭根据患者病情的轻重缓急可分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭，临床尤以急性左心衰竭最为多见，急性左心衰竭是由心泵血功能超负荷或代偿失调而引起的临床综合征，以机体组织器官血液灌注不足及急性肺循环淤血为主要临床表现。急性左心衰竭具有发病急、恶化迅速和患者死亡率高等临床特点[1]。70岁以上老年患者急性心力衰竭的发病率已升至10%，近30%的急性心力衰竭患者在出院后90 d内再次入院[2]；且27%～45%的老年急性心力衰竭患者伴不同程度的肾功能损伤，可使心力衰竭患者病死率升高2倍，使患者病情及预后变得更为棘手[3-4]。目前，正性肌力药物如洋地黄、多巴酚丁胺等仍是治疗心力衰竭的主要手段之一，但因其可增加患者心律失常的发生风险，增加心肌耗氧量，其在临床中的应用受到限制[5]。左西孟旦为钙离子增敏剂，能有效增加患者心肌收缩力，改善心功能，提高心脏病患者的存活率，改善终末期心力衰竭患者的分级[6-9]。此外，左西孟旦还能扩张外周血管，以增加肾脏血液灌注，从而发挥改善肾功能的作用，多用于重症患者的治疗[10-11]。但目前针对于左西孟旦治疗伴急性肾损伤的急性心力衰竭患者的临床疗效研究相对较少，故本研究基于此，应用双重差分法(DID)模型对左西孟旦联合多巴胺对急性心力衰竭患者肾功能的影响进行动态分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

将2019年1月至2021年1月于我院就诊的急性左心衰竭患者纳入研究。急性左心衰竭的诊断标准参照《急性心力衰竭诊断和治疗指南》[12]制定，患者表现为伴有容量负荷加重的呼吸困难及N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平升高。纳入标准：符合急性左心衰竭诊断标准的患者；非瓣膜病性心力衰竭；心力衰竭分级为Ⅲ—Ⅳ级者，标准为美国纽约心脏病学会(NYHA)分级；合并急性肾损伤；临床资料完整。排除标准：合并严重的基础肝肾功能损伤者；合并自身免疫系统疾病、血液系统疾病及恶性肿瘤者；严重精神-神经系统疾病难以配合者；妊娠期及哺乳期女性；对本研究所有药物过敏者。最终共纳入符合研究标准的患者225例，采用随机数字表法分为研究组(112例)、对照组(113例)。两组患者的年龄、性别和体重指数(BMI)等一般临床资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information of patients between two groups

1.2 方法

(1)对照组患者入院后均进行心力衰竭常规治疗，予以吸氧(2.5 L/min)，监测血压、血氧及24 h出入水量；静脉注射呋塞米注射液20 mg，1日1次，以利尿、减轻心脏负荷；口服螺内酯片20 mg，1日1次，以利尿、减轻心脏负荷，拮抗醛固酮受体；口服琥珀酸美托洛尔缓释片，起初剂量23.75 mg，1日1次，根据病情调整剂量，最大剂量为190 mg，1日1次，以降低心室率，减轻心肌耗氧；口服盐酸贝那普利片10 mg，1日1次，以改善心功能、改善心室重构；口服单硝酸异山梨酯缓释片40 mg，1日1次，以扩张冠状动脉、改善心肌细胞血液供应。多巴胺以1～5 μg/(kg·min)静脉泵入，以增加心肌收缩力，并根据病情及血压变化情况进行动态调整。(2)研究组患者在对照组的基础上给予左西孟旦注射液(规格：5 mL∶ 12.5 mg)5 mL，经5%葡萄糖注射液稀释后，以12 μg/kg负荷剂量静脉注射10 min，而后以0.1 μg/(kg·min)的速度持续静脉滴注24 h以强心治疗。两组患者均持续治疗7 d。(3)心力衰竭缓解期的基础治疗：两组患者均在治疗7 d后进行心力衰竭缓解期基础治疗，心力衰竭基础治疗方案参照《中国急性心力衰竭急诊临床实践指南(2017)》[13]制定。口服螺内酯片20 mg，呋塞米片20 mg，均1日1次；口服琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg，1日1次；口服盐酸贝那普利片10 mg，1日1次；口服单硝酸异山梨酯缓释片40 mg，1日1次。并根据患者病情变化情况调整上述药物的治疗剂量，此外，还需针对患者原发疾病进行积极治疗。

1.3 观察指标

(1)NT-proBNP：分别于入院当日，治疗1、2、3及4周后，抽取患者晨起空腹静脉血4 mL，离心处理后分离血浆、血清，采用ELx800型光吸收酶标仪，通过酶联免疫吸附试验检测血浆中NT-proBNP水平，操作过程按照设备说明书流程严格进行。(2)心脏彩超及左心功能检查：所有患者均于接受治疗1 d、1周、2周、3周及4周后，采用飞利浦HD11心脏彩超机(探头频率：2.5～3.5 MHz)进行心脏彩超及左心功能检查。所有患者均采用左侧卧位，检测并记录左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)及心脏指数(CI)，超声结果由2名工作经历5年以上的主治技师共同报告，当二者结果出现冲突时，由上级医师进行检查最后确定数值。(3)肾功能检测：分别于入院当日，治疗1、2、3及4周后，抽取患者晨起空腹静脉血2 mL，离心处理后将血浆置于-70 ℃的冰箱中保存，采用AU5800型全自动生化分析仪检测血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平。计算肾小球滤过率(GFR)，GFR=[(140-年龄)×体重(kg)]/血肌酐×1.23(男性)或[(140-年龄)×体重(kg)]/血肌酐×1.04(女性)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者心功能指标水平比较

两组患者治疗前的NT-proBNP水平，治疗1 d后的LVEF、SV及CI水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗1、2、3及4周后，两组患者的LVEF、SV及CI水平均较治疗1 d时升高；且治疗1、2及3周后，研究组患者上述指标水平明显高于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗1、2及3周后，两组患者的NT-proBNP水平较治疗前降低，且研究组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗4周后，两组患者NT-proBNP水平的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标水平比较Tab 2 Comparison of cardiac function indicators between two groups before and after treatment

2.2 两组患者肾功能指标水平比较

治疗前，两组患者的BUN、SCr及GFR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗1、2、3及4周后，两组患者的BUN、SCr水平较治疗前降低，且治疗1、2及3周后研究组患者上述指标水平明显低于对照组；治疗1、2、3及4周后，两组患者的GFR水平较前明显升高，且治疗1、2及3周后研究组患者的GFR水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗4周后，两组患者BUN、SCr及GFR水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较Tab 3 Comparison of renal function indicators between two groups before and after treatment

2.3 左西孟旦联合多巴胺对患者心、肾功能指标影响的DID效应分析

在控制治疗方案后，DID模型的交互项系数为正，但差异无统计学意义，表明时间不能有效改善患者心、肾功能；治疗方案与急性心力衰竭患者心、肾功能改善显著相关(P均<0.05)，见表4。

表4 左西孟旦联合多巴胺对患者心、肾功能指标影响的估计结果Tab 4 Estimated effects of levosimendan combined with dopamine on cardiac and renal function indicators

2.4 左西孟旦联合多巴胺对急性心力衰竭患者心、肾功能影响的平行趋势检验分析

以治疗前作为基准期进行平行趋势检验，结果显示，治疗1周和治疗2周后，两组患者GFR和LVEF的治疗效应差异显著，提示两组在接受治疗前满足平行趋势假设，在治疗3周后差异呈减小趋势且无统计学意义，见图1—2。

图1 左西孟旦联合多巴胺对急性心力衰竭患者GFR影响的平行趋势检验分析Fig 1 Parallel trend test analysis on effects of levosimendan combined with dopamine on GFR in patients with acute heart failure

图2 左西孟旦联合多巴胺对急性心力衰竭患者LVEF影响的平行趋势检验分析Fig 2 Parallel trend test analysis on effects of levosimendan combined with dopamine on LVEF in patients with acute heart failure

3 讨论

急性心力衰竭是一种复杂的异质性临床综合征，其患病率随着人口老龄化进程加剧而不断升高；此外，急性心力衰竭还与再入院率显著相关，5年死亡率为50%～60%，是目前医疗保健系统的巨大挑战之一[14-16]。急性心力衰竭的治疗方案仍为正性肌力药物、血管扩张剂及利尿剂的常规应用，传统强心药如多巴胺、米力农等可通过增加细胞内环磷酸腺苷水平及Ca2+浓度，增强患者心肌收缩力，改善患者症状，但长期使用该类药物可使患者心肌耗氧量增加，使恶性心律失常的发生风险提高，甚至增加患者的病死风险[17]。左西孟旦为新型正性肌力药物，现已被广泛用于急性心力衰竭的临床治疗[18]。该药可显著增加心力衰竭患者的心排血量及每搏输出量，降低肺动脉压及肺毛细血管楔压，据报道，该药是唯一能提高患者生存率的正性肌力药物，还可降低心力衰竭恶化风险及再住院率[19]。临床研究结果表明，左西孟旦对肾功能障碍存在有益影响[20]。尽管多个大规模临床随机试验已被用来检验新的治疗方案，但目前尚未有一个确凿的方案用于急性心力衰竭的治疗[21-22]。基于此，本研究通过应用DID模型对左西孟旦联合多巴胺对急性心力衰竭患者心、肾功能的影响进行研究，以便为临床用药提供确实依据。

本研究的动态分析结果显示，左西孟旦联合多巴胺能有效改善急性心力衰竭患者的心、肾功能。研究结果显示，左西孟旦可通过改善患者血流动力学，发挥缓解患者的临床症状及心血管不良事件的作用[9,23]。左西孟旦是同时具有钙离子增敏剂和三磷酸腺苷敏感钾通道开放剂疗效的药物，可在增加心肌收缩力的同时扩张血管，而左西孟旦增加心肌收缩率的机制是通过增加心肌细胞中肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，稳定钙-肌钙蛋白C复合物的构象，发挥正性肌力作用，且不增加耗氧量及细胞内钙浓度[24-25]。左西孟旦还可通过开放ATP敏感型钾通道增加心肌收缩力、舒张血管，降低心脏前后负荷及冠状动脉阻力，显著增加冠状动脉血供，改善患者症状[26]。左西孟旦除能扩张心肌血管平滑肌外，还能通过开放肾脏血管平滑肌ATP敏感性钾通道，扩张外周血管，从而使肾脏血液灌注增加，在减少循环淤血的同时改善肾灌注，使GFR水平升高、血SCr水平降低[27]。

为了在一定程度上排除及控制某些干预因素以外的其他因素对研究结果的影响，本研究通过构建DID模型，对左西孟旦的临床疗效进行分析。DID模型能有效地将“前后差异”与“有无差异”相结合，并在模型中引入其他可能影响结局变量的协变量，从而对研究组及对照组间存在的某些“可疑”影响因素进行控制，以完善在临床样本选取方面存在的不能完全随机的缺陷，从而使左西孟旦疗效的评估更为真实[28]。本研究以治疗前作为基准期进行平行趋势检验，结果显示，左西孟旦治疗1周后对患者心、肾功能的改善效果最明显，而随着治疗时间不断延长，两组患者的差异不断缩小，治疗4周后两组患者间无明显差异。提示左西孟旦能在疾病早期迅速改善患者心、肾功能，而对患者4周后的心、肾功能影响不大。出现该结果的原因可能与左西孟旦的药物代谢相关。左西孟旦在改善急性心力衰竭患者血流动力学时呈快速剂量依赖性，当左西孟旦在以0.1 μg/(kg·min)恒速静脉滴注后5 h内即可达到稳态，其消除半衰期为1 h。在体内，左西孟旦经乙酰化后可产生2种具有更长半衰期的生物活性代谢物OR-1896及OR-1855，其药理作用可持续1周[29]。本研究结果与此一致，治疗1周后，加用左西孟旦治疗的研究组患者心、肾功能改善情况明显优于对照组，而随着治疗时间不断延长，两组患者心、肾功能各指标间的差异不断缩小，直至治疗4周后两组患者间无明显差异。Survival随机试验结果显示，经左西孟旦治疗24 h后，患者的BNP水平显著降低，且疗效可持续5 d，在治疗后31 d患者的生存时间、全因死亡率等与多巴酚丁胺治疗相比较无明显差异，且治疗6个月后两组患者的全因死亡率无明显差异[30]。这与本研究中治疗3周后两组患者心、肾功能指标的差异无统计学意义的结果一致。据此，有学者考虑间断持续静脉应用左西孟旦，以改善进展下心力衰竭患者的临床症状及远期预后[31]。

综上所述，左西孟旦能有效改善急性心力衰竭患者的心、肾功能，且在治疗1周后的临床效果最为明显，而治疗4周后的效果优势不明显。本研究仍存在一定的不足：(1)纳入样本量相对较少，观察指标相对有限，使得研究结果具有一定的局限性；(2)未对患者进行长期随访，未对患者的远期心血管不良事件发生情况进行分析。故应进一步开展多中心、大样本、长期研究探讨左西孟旦对急性心力衰竭患者心、肾功能的影响，以便为临床用药提供依据。